Wegleitung Befristete Zulassung Humanarzneimittel

Identifikationsnummer: ZL109_00_001

Version: 18.0

Gültig ab Datum: 01.06.2025

8 Änderungen und Zulassungserweiterungen bei befristet zugelassenen Arzneimitteln

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D. Anhang zu gewebeunabhängigen oder tumor-agnostischen Indikationswortlauten („Tissue F. Auslegung bzgl. des Kriteriums von Art. 18 Bst. c. VAZV bei einem Antrag um befristete

1 Definitionen, Begriffe, Abkürzungen

1.1 Definitionen

1.1.1 Befristete Zulassung

Die befristete Zulassung (befristete Neuzulassung: bZul und befristet zugelassene Indikationserweiterung: bIE) stützt sich auf Art. 9a HMG in Verbindung mit Art. 18 - 22 VAZV ab, beinhaltet eine zum Zulassungszeitpunkt noch unvollständige Dokumentation und wird für maximal 2 Jahre mit besonderen Auflagen erteilt (Art. 21 VAZV). Die befristete Zulassung resultiert entweder aus einem befristeten Zulassungsverfahren, welches vorgängig mittels Antrag gutgeheissen wurde, oder wird «von Amtes wegen» durch Swissmedic verfügt.

1.1.2 Zulassung

Die Zulassung eines Arzneimittels basiert auf vollständiger Dokumentation und resultiert entweder aus einem ordentlichen Verfahren nach Art. 11 HMG (in dieser WL auch Standardverfahren genannt) oder nach Überführung einer befristeten Zulassung in eine Zulassung ohne besondere Auflagen (Art. 21a Abs. 2 VAZV). Die Zulassungsdauer beträgt initial 5 Jahre (Art. 16 Abs. 2 HMG). Mit zugelassen synonym verwendet wird nicht befristet zugelassen oder ohne besondere Auflagen zugelassen.

1.2 Abkürzungen

AAA Accelerated Application HeAring AE Adverse event AI Arzneimittelinformation

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AMZV Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts über die Anforderungen an die Zulassung von Arzneimitteln (Arzneimittel-Zulassungsverordnung) (SR 812.212.22) bIE Befristet zugelassene Indikationserweiterung BWS Bekannter Wirkstoff bZul Befristete Neuzulassung BZV Beschleunigtes Zulassungsverfahren COMP Committee for Orphan Medicinal Products EDI Eidgenössisches Departement des Innern EMA European Medicines Agency FDA Food and Drug Administration FK Formale Kontrolle GebV-Swissmedic Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts über seine Gebühren vom 14. September 2018 (SR 812.214.5) HMEC Human Medicines Expert Committee HMG Bundesgesetz vom 15. Dezember 2000 über Arzneimittel und Medizinprodukte (Heilmittelgesetz; SR 812.21) IE Indikationserweiterung IRB Institutional Review Board LoQ List of Questions NAS Neue aktive Substanz SAE Serious adverse event ST Standardtherapie TEAE Treatment-emergent adverse event VAM Verordnung über die Arzneimittel vom 21 September 2018 (SR 812.212.21) ULS Unterlagenschutz VAZV Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts vom 22. Juni 2006 über die vereinfachte Zulassung von Arzneimitteln und die Zulassung von Arzneimitteln im Meldeverfahren (VAZV SR 812.212.23) VB Vorbescheid WL Wegleitung ZL Zulassung

2 Einleitung und Zielsetzung

Um ein Arzneimittel gegen lebensbedrohende Krankheiten möglichst schnell betroffenen Patientinnen und Patienten verfügbar zu machen, besteht unter gesetzlich festgelegten Voraussetzungen die Möglichkeit einer zeitlich befristeten Zulassung. Eine befristete Zulassung hat reduzierte Anforderungen an die Vollständigkeit insb. der klinischen Dokumentation und das befristete Zulassungsverfahren hat einen beschleunigten Fristenlauf. Im Unterschied zum Standardverfahren erfordert das befristete Zulassungsverfahren zwingend einen vorgängig gutgeheissenen Antrag um Durchführung dieses Verfahrens. Erst mit gutgeheissenem Antrag ist im Anschluss die Einreichung eines Gesuchs um bZul resp. bIE möglich. Wird ein Arzneimittel oder eine Indikationserweiterung im Standardverfahren zur Zulassung beantragt und die eingereichten Daten sind aber aus Sicht Swissmedic nicht ausreichend für die Zulassung, kann Swissmedic der Gesuchstellerin eine befristete

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Zulassung «von Amtes wegen» vorschlagen, sofern die Kriterien gemäss Art. 9a HMG i.V.m. Art. 18 VAZV erfüllt sind. Diese WL beschreibt in Kapitel 5 Antrag um Durchführung einer befristeten Zulassung die Voraussetzungen, die erfüllt sein müssen, damit ein Antrag um Durchführung einer bZul resp. bIE gutgeheissen werden kann und legt den genauen Ablauf des für die Bearbeitung und Bewertung dieses Antrags vorgesehenen Firmenmeetings Accelerated Application HeAring (AAA) dar (detaillierter Ablauf des AAA in Anhang 2 A.). In Kapitel 6 Gesuch um befristete Zulassung werden die formalen und inhaltlichen Anforderungen an ein Gesuch um bZul resp. bIE sowie der Ablauf der Begutachtung beschrieben. Diese WL dient Swissmedic in erster Linie als Hilfsmittel, um die gesetzlichen Bestimmungen einheitlich und rechtsgleich anzuwenden. Der Gesuchstellerin soll durch die Publikation transparent gemacht werden, welche Anforderungen zu erfüllen sind, damit entsprechende Gesuche von Swissmedic möglichst rasch und effizient bearbeitet werden können.

3 Geltungsbereich

Für eine befristete Zulassung müssen die Kriterien gemäss Art. 9a HMG i.V.m. Art. 18 VAZV kumulativ erfüllt sein. Insbesondere ist nach Art. 9a Abs. 1 Bst. b HMG resp. Art. 18 Bst. c VAZV in jedem Fall der Nachweis zu erbringen, dass im Vergleich zu zugelassenen Arzneimitteln ein grosser therapeutischer Nutzen zu erwarten ist. Für weitere Ausführungen zu den Kriterien für eine befristete Zulassung siehe Kapitel 5.2 Materielle Voraussetzungen für die befristete Zulassung.

Unter Berücksichtigung der gesetzlichen Kriterien ist eine befristete Zulassung möglich für:

Neuzulassungen von Humanarzneimitteln mit neuer aktiver Substanz
Neuzulassungen von Humanarzneimitteln mit bekanntem Wirkstoff (BWS mit Innovation)
Indikationserweiterungen bei Humanarzneimitteln

4 Rechtsgrundlagen

Die befristete Zulassung wird in Artikel 9a HMG geregelt. Die Artikel 18 - 22 VAZV regeln im Detail die Voraussetzungen für die Erlangung einer bZul resp. bIE.

5 Antrag um Durchführung einer befristeten Zulassung

5.1 Grundsatz

Die bZul resp. bIE soll dann zur Anwendung kommen, wenn die in Kapitel 5.2 Materielle Voraussetzungen für die befristete Zulassung beschriebenen Voraussetzungen kumulativ erfüllt sind. Dabei soll die bei der Begutachtung des Gesuchs um bZul resp. bIE unvollständige Dokumentation erst nach Verfügungsentscheid vervollständigt werden. Diese als verfügte Auflagen geforderten Daten werden von Swissmedic nachträglich geprüft und bei positiver Bewertung der Unterlagen kann – auf entsprechendes Gesuch hin – die befristete Zulassung in eine Zulassung ohne besondere Auflagen überführt werden.

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5.2 Materielle Voraussetzungen für die befristete Zulassung

Die Kriterienerfüllung gemäss Art. 18 Bst. a. bis e. VAZV wird mit Antrag um Durchführung einer befristeten Zulassung ein erstes Mal von Swissmedic geprüft. Die Kriterien müssen in der Folge bis und mit Zeitpunkt des Zulassungsentscheides weiterhin kumulativ erfüllt sein. Kriterien a. Das Arzneimittel dient der Erkennung, Verhütung oder Behandlung einer Krankheit, die zu einer schweren Invalidität, schwerem Leiden mit möglicher Todesfolge oder kurzfristig zum Tod einer Patientin oder eines Patienten führen kann.

Die Zielpopulation soll Patientinnen und Patienten darstellen, die ein etabliertes Krankheitsbild aufweisen. Möglich ist auch die Bezugnahme auf eine Subgruppe, die sich im Rahmen der Grundkrankheit in einem bestimmten Stadium befindet oder eine anerkannte molekular- pathogenetische Entität mit spezifischen Charakteristika bezüglich Verlauf, Prognose oder Behandlung aufzeigt. Hinsichtlich der durch die molekulare Diagnostik (insb. in der Onkologie) zunehmend relevanten gewebeunabhängigen oder tumor-agnostischen Gesuche (Tissue Agnostic or Tissue independent Indication) wird auf Anhang 2 D. Anhang zu gewebeunabhängigen oder tumor-agnostischen Indikationswortlauten („Tissue agnostic Indications“) in Kapitel 13 verwiesen.
Das Risiko der schweren Invalidität oder der möglichen Todesfolge soll für alle in der Zielpopulation erfassten Patientinnen und Patienten zutreffen.
Die Zielpopulation soll explizit in der Indikation reflektiert sein. b. Es ist kein alternativ anwendbares und gleichwertiges Arzneimittel in der Schweiz zugelassen oder verfügbar.
Trifft insbesondere zu für Erkrankungen, für welche keine Verhütungs- oder Behandlungsmöglichkeiten mit zugelassenen Arzneimitteln bestehen.
Zugelassene bzw. verfügbare Arzneimittel sind Arzneimittel, die mit vollständiger resp. vervollständigter Dokumentation zugelassen sind; d.h. entweder im Standardverfahren (ordentliches Verfahren nach Art. 11 HMG) zugelassen oder aus einer befristeten Zulassung überführt wurden (Zulassung ohne besondere Auflagen nach Art. 21a Abs. 2 VAZV; vgl. auch Kapitel 1.1.2 Zulassung).
Die vorhandenen Behandlungsmöglichkeiten mit zugelassenen Arzneimitteln reduzieren das Risiko der schweren Invalidität oder der möglichen Todesfolge nicht ausreichend.
Kriterien zur Prüfung der Gleichwertigkeit von Arzneimitteln sind unter anderem:

Indikation, Zielpopulation, Wirkmechanismus, Anwendungsfreundlichkeit (Verabreichungsweg, Darreichungsform, Dosierungsempfehlung, Verfügbarkeit, etc.) und/oder das Nutzen-Risiko- Profil. c. Von der Anwendung des zur Zulassung beantragten Arzneimittels ist ein grosser therapeutischer Nutzen zu erwarten. ▪ Ein grosser therapeutischer Nutzen soll in klinischen Studien in der Zielpopulation in einer klinisch-wissenschaftlich überzeugenden Weise belegt werden. Folgende drei Aspekte müssen dabei erfüllt sein: 1. Der/die gewählte(n) Studienendpunkt(e) muss/müssen klinisch relevant sein, d.h., Überlebensraten, oder in der Zielpopulation wissenschaftlich validierte und anerkannte

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Surrogate Marker für das Überleben oder die Verhinderung einer schweren Invalidität sollen verfügbar sein; 2. die dem/den Studienendpunkt(en) zugeordneten Ereignisse müssen ausreichend häufig auftreten, um eine Beurteilung der Effektgrösse zu erlauben; und 3. eine Kausalität zwischen Behandlung und klinischem Effekt muss erkennbar sein. Durch die Verhütung resp. Behandlung der Krankheit wird die Gefahr der Invalidisierung oder Lebensbedrohung relevant reduziert.

Anhand der eingereichten klinischen Unterlagen bei Antrag um Durchführung einer befristeten Zulassung soll es schon ohne vertiefte Evaluation der detaillierten Daten abschätzbar sein, dass der therapeutische Nutzen klinisch relevant den Nutzen der bisher zugelassenen Therapie/Standardtherapie (als Vergleichsbasis) übersteigt. Bei der Beurteilung der klinischen Daten wird als Vergleichsbasis nicht nur der Kontrollarm der klinischen Studie bewertet, sondern für die beantragte(n) Indikation(en) auch alle bei Einreichung des Antrags um Durchführung einer befristeten Zulassung in der Schweiz verfügbaren Therapien mit zugelassenen Arzneimitteln (als Monotherapie oder in Kombination eingesetzt).
Zur Generierung der Vergleichsbasis muss die Firma die Studienergebnisse zur Wirksamkeit (regulatorisch akzeptierte Endpunkte) und Sicherheit (neben TEAEs zusätzlich tabellarisch Grad 3-5 TEAEs; SAE und TEAE AEs, die zum Tode führten) in tabellarischer Übersicht den in der Schweiz verfügbaren Therapien mit zugelassenen Arzneimitteln gegenüberstellen. Dies gilt insbesondere für den Fall, dass die vorgelegte klinische Studie nicht randomisiert war und somit kein Kontrollarm existiert. Als Standardtherapie (ST) gilt die Therapie mit den in der Schweiz nicht befristet zugelassenen und verfügbaren Arzneimitteln in der entsprechenden Indikationsstellung. Für den Antrag um Durchführung einer befristeten Zulassung gilt:
Als der für die Beurteilung des grossen therapeutischen Nutzens massgebliche Zeitpunkt gilt das Einreichungsdatum des Antrags um Durchführung einer bZul resp. bIE. Falls sich die ST (Kontrollarm bei Studiendurchführung) zwischenzeitlich geändert hat, muss die Gesuchstellerin darlegen, dass das für eine bZul beantragte Arzneimittel ebenfalls einen grösseren therapeutischen Nutzen im Vergleich zur aktuellen ST (bei Antragstellung) hat.

Die Beurteilung der klinischen Relevanz richtet sich nach dem jeweiligen Krankheitsbild und der damit in Zusammenhang stehenden klinischen und wissenschaftlichen Praxis. d. Die Gesuchstellerin ist voraussichtlich in der Lage, die erforderlichen Daten im Sinne des 2. Abschnittes der AMZV vor Ablauf der Befristung nachzureichen.
Vor Ablauf der bZul resp. bIE werden eine oder mehrere für die Zulassung entscheidende(n) Studie(n) zeitgerecht abgeschlossen und entsprechende Berichte (gemäss ICH E3) Swissmedic eingereicht.
Das finale Studienprotokoll (d.h. die von Ethikkommission/IRB gutgeheissene Version) der entscheidenden Studie muss mit dem Antrag um Durchführung einer bZul resp. bIE vorgelegt werden. Die entscheidende Studie muss bei Antrag um Durchführung befristete Zulassung aktiv sein und Patienten rekrutieren. Das voraussichtliche Datum des Data cut-off Point und das Datum der Einreichung des finalen Studienberichts sollen verbindlich angegeben werden und die Antragstellerin verpflichtet sich mittels entsprechender Bestätigung zur Nachreichung dieser Daten.

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e. Das Sammeln aller erforderlichen Daten sowie die Verarbeitung und Evaluation der Daten nach Buchstabe d, welche für eine Zulassung nach Art. 11 HMG erforderlich sind, würde so lange dauern, dass dadurch bei Patienten und Patientinnen irreversible Schädigungen auftreten oder sich verstärken würden oder für diese mit schwerem Leiden verbunden wären. ▪ Die oben erwähnte Zielpopulation muss sich in unmittelbarer Gefahr einer Invalidität oder eines kurz bevorstehenden Todes befinden. Krankheiten welche mit einem erhöhten Risiko vergesellschaftet sind, aber als «chronisch» bezeichnet werden, sind nicht im Scope einer bZul resp. bIE. In jedem Fall muss für eine positive Beurteilung des Antrags um Durchführung eines AAA für eine geplante bZul resp. bIE für jede beantragte Indikation separat ausgewiesen werden, dass die Kriterien a. bis e. kumulativ erfüllt sind. Die Kriterien a. bis e. gemäss Art. 18 VAZV müssen während des gesamten Prozesses für die befristete Zulassung erfüllt sein. Swissmedic kann die Zulassung jederzeit entziehen, wenn eine der Voraussetzungen nicht mehr erfüllt ist oder die Zulassungsinhaberin die besonderen Auflagen nach Art. 21 Abs. 1 VAZV nicht erfüllt.

5.3 Formale Voraussetzungen

Mit dem Antrag auf eine bZul resp. bIE soll die Gesuchstellerin nachweisen, dass die Voraussetzungen gemäss Art. 18 VAZV erfüllt sind. Kapitel 5.6 Antrag um Durchführung einer bZul resp. bIE regelt die Prozesse des Antrags resp. die Durchführung eines AAA. Der Antrag ist 3 bis 12 Monate vor dem Zulassungsgesuch einzureichen, damit die Planungs- und Verfahrenssicherheit gewährleistet werden kann. Wenn für ein Arzneimittel gleichzeitig verschiedene bIEs beantragt werden, sind separate Befristungsanträge einzureichen.

5.4 Firmenmeeting

Der Gesuchstellerin steht die Möglichkeit der Vorbesprechung des vorhandenen Datenmaterials im Rahmen eines Firmenmeetings offen (vgl. WL Firmenmeetings für Zulassungsverfahren). Diese Möglichkeit wird von Swissmedic ausdrücklich unterstützt.

5.5 Einzureichende Unterlagen

Der Antrag um Durchführung einer bZul resp. bIE ist schriftlich von der Gesuchstellerin an Swissmedic zu richten. Der Antrag ist wissenschaftlich zu begründen und mit der erforderlichen Dokumentation zu belegen. Folgende Unterlagen sind einzureichen: a) Begleitbrief mit Angabe der für die Schweiz beantragten Indikation(en). Der Indikationswortlaut soll sich auf die untersuchte oder in Untersuchung befindliche Patientenpopulation abstützen und durch Studienresultate belegt sein. Im Begleitschreiben muss ausserdem auf im Ausland hängige Zulassungsgesuche sowie das Vorliegen von Fragen oder Entscheiden anderer Behörden, sofern bestehend, hingewiesen werden. Weiter sind im Begleitbrief mögliche Termine für ein allfällig notwendiges AAA vorzuschlagen. b) Begründung, weshalb nach Ansicht der Gesuchstellerin die Voraussetzungen für eine bZul resp. bIE erfüllt sind (5 bis maximal 15 Seiten). Es soll spezifisch Stellung genommen werden zu allen Kriterien gemäss Art. 18 Bst. a. bis e. VAZV. (siehe Kapitel 5.2 Materielle Voraussetzungen für die

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befristete Zulassung). Die Argumentation ist mit vorhandenen Daten und Referenzen zu belegen (z.B. Zusammenfassung der verfügbaren bzw. der nachzureichenden Daten der pivotalen Studien). c) Falls für das Arzneimittel mehrere Indikationen beantragt werden, muss für jede einzelne Indikation ausgewiesen werden, dass die Kriterien gemäss Art. 18 Bst. a. bis e. VAZV kumulativ erfüllt sind. d) Verfügbare relevante Top-line1 Resultate laufender Studien als unterstützende Information (siehe auch Kriterium c. unter Kapitel 5.2 Materielle Voraussetzungen für die befristete Zulassung). e) Übersicht über das für das Gesuch um bZul resp. bIE vorgesehene Datenpaket zum Zeitpunkt der Einreichung mit einer tabellarischen Auflistung und Kurzbeschreibung der laufenden Studien, Anzahl Patienten für Wirksamkeit und Sicherheitsresultate. Dabei kann als Vorlage das CTD- Modul 5.2 „Table of All Clinical Studies“ verwendet werden. f) Bestätigung, dass vollständige Daten in Bezug auf die pharmazeutische Qualität (Modul 3) vorliegen und mit dem Gesuch um bZul und ggf. bIE (sofern bspw. eine neue Darreichungsform oder neue Dosisstärke erforderlich ist) eingereicht werden. Dies bezieht sich auf die Arzneimittel, welche befristet zugelassen werden sollen. g) Entwurf eines Risikomanagement-Plans (RMP) für das zur bZul resp. bIE vorgesehene Arzneimittel mit den Risikoaspekten des Arzneimittels, den geplanten Pharmacovigilance- Aktivitäten sowie risikomindernden Massnahmen. Die Grundlagen des im Rahmen einer bZul resp. bIE vorzulegenden RMP sind in den Dokumenten „ICH E2E Guideline - Pharmacovigilance Planning“, der European Medicines Agency (EMA) Guideline „Good pharmacovigilance practices (GVP): Module V – Risk management systems“ und dem Swissmedic Wegleitung RMP/ICH E2E - Informationen Einreichung HAM beschrieben. h) Falls vorhanden: Entwurf der Arzneimittel-Fachinformation oder des EU Summary of Product Characteristics oder FDA Prescribing Information. i) Formular Entscheidprotokoll Accelerated Application Hearing als pdf und im Word-Format inkl. Angabe zum vorgesehenen Eingangsdatum des Zulassungsgesuches (+/- 2 Kalenderwochen).

5.6 Begutachtung Antrag um Durchführung einer bZul resp. bIE

Nach Eingang des Antrags um Durchführung einer bZul resp. bIE wird die Dokumentation innerhalb von 5 Kalendertagen formal kontrolliert. Innerhalb von 30 Tagen nach Abschluss der formalen Kontrolle des Gesuchs entscheidet Swissmedic, ob die Kriterien für eine bZul resp. IE gemäss Art. 18 Bst. a. bis e. VAZV erfüllt sind. Abhängig vom Ergebnis der Begutachtung der eingereichten Unterlagen kommt einer der drei folgenden Prozesse a), b) oder c) zur Anwendung: a) Kriterien nach Art. 18 Bst. a. bis e. VAZV sind erfüllt Ist Swissmedic mit dem Antrag der Gesuchstellerin, ihr Zulassungsgesuch im Rahmen einer bZul resp. bIE zu begutachten, vorbehaltlos einverstanden und ergeben sich aus der Evaluation der eingereichten Dokumentation keine klärungsbedürftigen Aspekte, kann Swissmedic auf die Durchführung eines AAA verzichten. In diesem Fall stellt Swissmedic direkt eine Verfügung Gutheissung betreffend Antrag um Durchführung einer bZul resp. bIE aus. Die Gesuchstellerin kann

Statistisch gemäss Studienplan ausgewertete verfügbare Resultate, doch keine vollständigen Studien- oder Interim-Berichte gemäss ICH- E3 vorhanden

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das Zulassungsgesuch für die bZul resp. bIE in diesem Fall zu dem auf dem Entscheidprotokoll aufgeführten Termin einreichen. Falls die Gesuchstellerin die bZul resp. bIE zu einem früheren Termin einreichen möchte, kann sie mit Swissmedic Kontakt aufnehmen, um die frühere Einreichung prüfen zu lassen. Die Gesuchstellerin muss Swissmedic mindestens einen Monat vor Einreichung des Zulassungsgesuches das genaue Datum (genauer Tag) bestätigen, an welchem sie beabsichtigt, das Zulassungsgesuch einzureichen (vgl. Kapitel 5.9 Planung Einreichung Zulassungsgesuch nach Gutheissung Antrag). b) Kriterien nach Art. 18 Bst. a. bis e. VAZV sind nach Begutachtung der eingereichten Unterlagen nicht abschliessend beurteilbar Sind die Kriterien für eine bZul resp. bIE nach Begutachtung der eingereichten Dokumentation durch Swissmedic nicht abschliessend beurteilbar, informiert Swissmedic die Gesuchstellerin spätestens 30 Tage nach Abschluss der formalen Kontrolle darüber und teilt ihr den Termin für die Durchführung eines AAA mit. Die Gesuchstellerin wird darüber informiert, welche Kriterien noch nicht abschliessend beurteilbar sind. Es wird der Gesuchstellerin zudem mitgeteilt, welche offenen Fragen im Rahmen des AAA geklärt resp. welche Aspekte erfüllt sein müssen, damit eine abschliessende Beurteilung des Antrags um Durchführung einer bZul resp. bIE möglich ist. Die Gesuchstellerin kann die Argumentation zur Begründung der Erfüllung der Kriterien gemäss Art. 18 Bst. a. bis e. VAZV für die geplante bZul resp. bIE auf den für das AAA einzureichenden Präsentationsfolien darlegen und zu den von Swissmedic geäusserten Aspekten und Fragen konzis Stellung nehmen. Der finale Entscheid zum Antrag um Durchführung einer bZul resp. bIE wird der Gesuchstellerin in der Regel im Rahmen des AAA mitgeteilt. Swissmedic kann auf die Durchführung eines AAA verzichten, sofern die ergänzenden Unterlagen der Gesuchstellerin für das vorgesehene AAA belegen, dass die Kriterien für die Durchführung einer bZul resp. bIE vollumfänglich erfüllt sind. In diesem Fall stellt Swissmedic eine Verfügung Gutheissung betreffend Antrag um Durchführung einer bZul resp. bIE aus. c) Kriterien nach Art. 18 Bst. a. bis e. VAZV sind nicht erfüllt Sofern die Evaluation der eingereichten Unterlagen ergibt, dass die Kriterien nach Art. 18 Bst. a. bis

e. VAZV nicht erfüllt sind, stellt Swissmedic der Gesuchstellerin einen Vorbescheid Abweisung zu. Der Gesuchstellerin wird eine Frist von 10 Tagen gewährt, um eine schriftliche Stellungnahme einzureichen oder Swissmedic mitzuteilen, ob sie an der Durchführung eines AAA festhalten möchte. Verzichtet die Gesuchstellerin auf die Durchführung eines AAA, eröffnet Swissmedic der Gesuchstellerin nach Begutachtung der Stellungnahme den finalen Entscheid zum Antrag um Durchführung einer bZul resp. bIE in Form einer beschwerdefähigen Verfügung.

5.7 Ablauf des AAA (detaillierter Ablauf siehe Anhang 1 in Kapitel 12)

Im Rahmen des AAA bespricht Swissmedic mit der Gesuchstellerin auf Grundlage der eingereichten Unterlagen, ob die Voraussetzungen nach Art. 18 Bst. a. bis e. VAZV erfüllt sind und eine bZul resp. bIE möglich ist. Die Gesuchstellerin kann zur Argumentation der Swissmedic Stellung beziehen und gegebenenfalls Gegenargumente einbringen, die die Durchführung eines Verfahrens für eine bZul resp. bIE rechtfertigen.

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Basierend auf dem provisorischen Ergebnis der Begutachtung der mit dem Antrag um Durchführung einer bZul resp. bIE eingereichten Unterlagen sowie der von der Gesuchstellerin am AAA vorgebrachten ergänzenden Argumentation, entscheidet Swissmedic noch am AAA verbindlich, ob der Antrag auf bZul resp. bIE gutgeheissen werden kann oder nicht. Der von Swissmedic gefällte Entscheid wird im Entscheidprotokoll schriftlich festgehalten. Die relevanten Diskussionspunkte werden durch die Gesuchstellerin im Entscheidprotokoll konzis dokumentiert. Die Gesuchstellerin bestätigt, über alle Gründe des Entscheids von Swissmedic im Rahmen des AAA informiert worden zu sein sowie das rechtliche Gehör in ausreichendem Masse erhalten und ihre Stellungnahme zum vorgesehenen Entscheid in mündlicher Form abgegeben zu haben. Die Gesuchstellerin hat die Möglichkeit, das Entscheidprotokoll im Anschluss an das AAA zu finalisieren. Das finalisierte Entscheidprotokoll wird spätestens drei Werktage nach Stattfinden des AAA durch die Gesuchstellerin über das eGov-Portal an Swissmedic übermittelt. Swissmedic prüft das Entscheidprotokoll und pflegt, falls notwendig, Korrekturen und Ergänzungen ein. Im Anschluss an das AAA wird der Gesuchstellerin der Entscheid in Form einer Verfügung schriftlich eröffnet. Das finale Entscheidprotokoll wird als integraler Bestandteil der Verfügung betreffend Antrag auf bZul resp. bIE als Anhang beigefügt. In Kapitel 12 Anhang 1 ist der detaillierte Ablauf des AAA zusätzlich beschrieben.

5.8 Meeting vor Gesucheinreichung

Wenn der Antrag auf bZul resp. bIE gutgeheissen wurde, kann bei Bedarf ein bis zwei Monate vor Einreichung des Gesuchs um bZul resp. bIE ein Firmenmeeting stattfinden. In diesem Meeting vor Gesucheinreichung soll geklärt werden, ob alle für die Bearbeitung des Gesuchs erforderlichen Unterlagen vorhanden sind. Es werden hierbei insbesondere die folgenden formalen Aspekte des einzureichenden Zulassungsgesuches erörtert:

Index der wissenschaftlichen Dokumentation und der administrativen Unterlagen
Ggf. offene Fragen zur unvollständigen klinischen Dokumentation und zu deren Einreichungszeitpunkten Am Meeting vor Gesucheinreichung wird der definitive Einreichungstermin festgelegt. Folgende Angaben resp. Unterlagen müssen bis spätestens 2 Wochen vor der Durchführung des Meetings vor Gesucheinreichung mit einem entsprechenden Begleitschreiben an Swissmedic gesendet werden:
Fragenkatalog: Darstellung der im Rahmen des Firmenmeetings zu klärenden Fragen, in der Regel in Form eines Briefing Books (siehe Kapitel 3.2 Fragenkatalog/Dokumentation der WL Firmenmeetings für Zulassungsverfahren)
Agenda-Entwurf mit den zu diskutierenden Punkten
Vorschlag der Form der Besprechung: Sitzung, Telefon- oder Videokonferenz
Teilnehmerliste mit Angabe der Funktionen Des Weiteren gilt die WL Firmenmeetings für Zulassungsverfahren.

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5.9 Planung Einreichung Zulassungsgesuch nach Gutheissung Antrag

Wird der Antrag um Durchführung einer bZul resp. bIE gutgeheissen, kann das Zulassungsgesuch zum geplanten, mit dem auf dem Entscheidprotokoll angegebenen Termin, eingereicht werden. Die Gesuchstellerin muss Swissmedic jedoch mindestens einen Monat vor Einreichung des Zulassungsgesuches schriftlich das genaue Datum (genauer Tag) bekanntgeben, an welchem sie beabsichtigt das Zulassungsgesuch einzureichen (unabhängig vom Stand des Antragsverfahrens).

6 Gesuch um befristete Zulassung

6.1 Formale Aspekte und einzureichende Unterlagen

Die Gesuchstellerin reicht das Zulassungsgesuch bZul resp. bIE mit allen dem Gesuchtyp entsprechenden Unterlagen und Dokumenten zum vereinbarten Termin bei Swissmedic ein. Bis und mit Zeitpunkt des Abschlusses des Gesuches um befristete Zulassung müssen die Kriterien gemäss Art. 18 Bst a. bis e. VAZV weiterhin kumulativ erfüllt sein (vgl. Kapitel 5.2 Materielle Voraussetzungen für die befristete Zulassung).

6.1.1 Kennzeichnung in der Fachinformation

Die spezifischen Anforderungen an die Fachinformation von befristet zugelassenen Arzneimitteln richten sich nach der Wegleitung Arzneimittelinformation für Humanarzneimittel.

6.2 Begutachtungsphasen

Der Prozess zur Begutachtung eines Gesuchs um bZul resp. bIE ist in Kapitel 13 Anhang 2 A Ablauf Antrag und Gesuch befristete Zulassung beschrieben. Die Begutachtung läuft gemäss Prozess Neuzulassung resp. Änderungen und Zulassungserweiterungen für Humanarzneimittel ab (vgl. WL Zulassung Humanarzneimittel mit neuer aktiver Substanz und WL Änderungen und Zulassungserweiterungen HAM). Zu den Zeitpunkten Vorbescheid und Verfügung des Gesuchs um befristete Zulassung müssen die Kriterien gemäss Art. 18 Bst. a. bis e. VAZV kumulativ erfüllt sein (vgl. Kapitel 5.2 Materielle Voraussetzungen für die befristete Zulassung).

6.3 Begutachtungsfristen

Es gelten die Fristen gemäss WL Fristen Zulassungsgesuche. Für die Einreichung der Antworten auf die LoQ sind die auf der Homepage der Swissmedic publizierten Einreichkorridore im Zusammenhang mit den Sitzungsdaten des HMEC zu beachten. Um eine termingerechte Gesuchbearbeitung sicherstellen zu können, soll die Gesuchstellerin Swissmedic zudem das Einreichungsdatum der Antworten auf die List of Questions (LoQ) und auf den Vorbescheid (VB) 14 Kalendertage nach Erhalt der LoQ resp. des VB ankündigen.

6.4 Erteilung der befristeten Zulassung

Die bZul resp. bIE wird für maximal zwei Jahre erteilt. Bei der Gutheissung des Gesuches um bZul resp. bIE wird kein Unterlagenschutz vergeben und auf der Zulassungsbescheinigung wird

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vermerkt: „Befristete Zulassung gemäss Artikel 9a HMG“ resp. „Neue Indikation befristet zugelassen gemäss Art. 9a (SR 812.21) (Arzneimittelinformation: Stand der Information Monat Jahr)“.

6.5 Phase nach der befristeten Zulassung

Die Phase nach der Zulassung mit Befristung ist geprägt von den folgenden Charakteristika:

6.5.1 Risk Management Plan und Post Marketing Aktivitäten

Im Risikomanagement-Plan (RMP) sind die Risikoaspekte des Arzneimittels, die geplanten Pharmacovigilance-Aktivitäten sowie die risikomindernden Massnahmen dargestellt. Aufgrund der zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuchs noch unvollständigen Kenntnisse über die Risikoaspekte sind auch die Pharmacovigilance-Aktivitäten sowie die risikomindernden Massnahmen noch nicht abschliessend plan- und beurteilbar. Spezifische Auflagen betreffend Sicherheitsspezifizierungen, dem weiteren Sammeln von Pharmacovigilance-Daten und Umsetzen von Risikominimierungsmassnahmen können daher auferlegt werden.

6.5.2 Auflagenerfüllung und Überführung

Die Überführung in eine Zulassung ohne besondere Auflagen ist an die Erfüllung der verfügten Auflagen gebunden.

Auflagenerfüllung: Sämtliche Unterlagen zur Auflagenerfüllung müssen spätestens 90 Kalendertage vor Ablauf der Befristung Swissmedic zur Begutachtung unterbreitet werden.
Überführung: Mit den Unterlagen zur Erfüllung der letzte(n) Auflage(n) reicht die Zulassungsinhaberin zeitgleich das Gesuch um Überführung ein. Wird dieses Gesuch gutgeheissen, wird eine Zulassung mit einer Gültigkeitsdauer von fünf Jahren erteilt sowie ein entsprechender Unterlagenschutz gewährt. Die Zulassungsnummer und Packungscodes bleiben unverändert. Die Regelungen zum Unterlagenschutz in Zusammenhang mit den Überführungen finden sich in der Wegleitung Unterlagenschutz. Für die Anpassung der AI (Fachinformation) im Rahmen der Überführung sind die entsprechenden Texte mit den Unterlagen zur Überführung einzureichen.
Verlängerung der Befristung «von Amtes wegen»: Liegen Swissmedic die Unterlagen zur Auflagenerfüllung fristgerecht vor, so verlängert sie ggf. die bZul resp. bIE für die Dauer der Begutachtung der neuen Dokumentation.
Anpassung der Arzneimittelinformation: Falls aufgrund der Auflagenerfüllung eine Anpassung der Arzneimittelinformation (AI) erforderlich ist, sind die entsprechenden Texte mit den Unterlagen zur Auflagenerfüllung einzureichen. Ein zusätzliches Gesuch um Anpassung der AI ist nicht erforderlich. Kommt Swissmedic nach Begutachtung der Unterlagen zur Auflagenerfüllung zum Schluss, dass die Auflagen nicht vollständig erfüllt sind resp. nicht erfüllt werden können, so wird die bZul resp. bIE widerrufen, resp. diese erlischt.

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6.5.3 Verlängerung der befristeten Zulassung oder Verzicht durch die

Zulassungsinhaberin

Wenn die Unterlagen zur Erfüllung der Auflagen einer bZul resp. bIE nicht innert der geforderten Frist eingereicht werden können, ist es in wissenschaftlich begründeten Ausnahmefällen nach Art. 21 Abs. 3 VAZV möglich, die bZul resp. bIE zu verlängern. Dieses Gesuch um Verlängerung der bZul resp. bIE muss Swissmedic spätestens 90 Kalendertage vor Ablauf der Befristung zur Begutachtung unterbreitet werden. Für das Verlängerungsgesuch wird ein Zwischenbericht über die in der Verfügung dargestellten Auflagen mit besonderem Augenmerk auf die geforderten Analysen bzw. Studienergebnisse erstellt. Weiter soll die Zulassungsinhaberin in ihrem Antrag um Verlängerung der bZul resp. bIE neue Einreichefristen für die Unterlagen zur Auflagenerfüllung vorschlagen. Bei einer Verlängerung der Befristung müssen die Kriterien gemäss Art. 18 Bst. a. bis e. VAZV weiterhin kumulativ erfüllt sein (vgl. Kapitel 5.2 Materielle Voraussetzungen für die befristete Zulassung). Wurde zwischenzeitlich ein gleichwertiges Arzneimittel zugelassen, kann die initiale Befristung (i.d.R. 2 Jahre) auf Antrag Firma hin nicht verlängert werden. Möchte die Zulassungsinhaberin auf die bZul resp. bIE verzichten, so sendet sie spätestens 90 Kalendertage vor Ablauf der Befristung ein Gesuch um Verzicht auf Zulassung resp. Streichung einer therapeutischen Indikation (OT Verzicht Präparat resp. ein Änderungsgesuch Typ IB: AE IB C.I.6 b)) an Swissmedic. Dieses Gesuch beinhaltet neben einer Begründung für den Verzicht auch einen Plan, wie bereits therapierte Patientinnen und Patienten weiterbehandelt resp. auf andere Therapien umgestellt werden.

7 Befristete Zulassung «von Amtes wegen»

Stellt Swissmedic im Rahmen der Begutachtung eines Zulassungsgesuchs fest, dass die klinische Dokumentation die beantragte(n) Indikation(en) nicht ausreichend stützt, prüft Swissmedic immer die Möglichkeit einer bZul resp. bIE «von Amtes wegen» (vgl. Kapitel 13 Anhang 2 B Befristete Zulassung «von Amtes wegen»). Sind die Kriterien gemäss Art. 18 VAZV erfüllt, stellt Swissmedic einen Vorbescheid Gutheissung mit Teilabweisung aus. In Abhängigkeit davon, ob die Firma die bZul resp. bIE «von Amtes wegen» akzeptiert oder nicht, hat sie folgende Optionen:

1. Befristete Zulassung resp. befristete IE «von Amtes wegen»: JA:

Die Gesuchstellerin akzeptiert eine befristete Zulassung resp. eine befristete IE und reicht als Antwort auf den Vorbescheid eine entsprechende Bestätigung und ggf. ausstehende Unterlagen ein. Mit dem Wechsel zu einer bZul resp. bIE «von Amtes wegen» läuft das ursprüngliche Fristenmuster weiter und es kommen keine verkürzten Fristen zur Anwendung.

2. Befristete Zulassung resp. befristete IE «von Amtes wegen»: NEIN:

a) Die Gesuchstellerin akzeptiert eine befristete Zulassung resp. eine befristete IE nicht und zieht mit Antwort auf Vorbescheid das Gesuch zurück resp. erklärt sich mit der Verfügung Abweisung einverstanden. b) Die Gesuchstellerin akzeptiert eine befristete Zulassung resp. eine befristete IE nicht und reicht als Antwort auf den Vorbescheid eine Stellungnahme ein und begründet anhand neuer Argumente/Evidenz, warum die Voraussetzungen für eine Zulassung ohne

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besondere Auflagen resp. IE erfüllt sind. Das Gesuch läuft im initial beantragten Verfahren weiter. Der Wechsel in ein befristetes Zulassungsverfahren ist Swissmedic vorbehalten und wird der Gesuchstellerin wie oben beschrieben mit dem Vorbescheid eröffnet. Hat die Firma von sich aus den Wunsch, von einem laufenden Verfahren in ein befristetes Zulassungsverfahren zu wechseln, so muss sie das laufende Gesuch zurückziehen. Im Anschluss kann die Firma ein Verfahren um Erteilung einer bZul resp. bIE mittels vorgängigen Antrags (im Rahmen eines AAA, vgl. Kapitel 5 Antrag um Durchführung einer befristeten Zulassung) und nachfolgendem Gesuch um bZul resp. bIE (vgl. Kapitel 6 Gesuch um befristete Zulassung) starten.

8 Änderungen und Zulassungserweiterungen bei befristet

zugelassenen Arzneimitteln

Nach Verfügung einer bZul des Arzneimittels ist die Zulassungsinhaberin gehalten, Änderungen nach den Art. 21 bis 24 VAM Swissmedic einzureichen. IE sind mit komplettem Datensatz wie auch mit noch unvollständiger Dokumentation befristet möglich. Ggf. kann das Zulassungsverfahren einer vollständig dokumentierten IE vor Ablauf der Befristung des Arzneimittels mit einer Gutheissung abgeschlossen werden. Dies bedeutet, dass das Arzneimittel zum Zeitpunkt der Gutheissung der IE überführt und der Unterlagenschutz verfügt wird. Die Regelungen dazu finden sich in der Wegleitung Unterlagenschutz. Die befristet und nicht befristet zugelassenen Indikationen werden in der Arzneimittelinformation entsprechend ausgewiesen (vgl. dazu die Vorgaben in der WL Arzneimittelinformation für Humanarzneimittel) und in den auf der Swissmedic Homepage publizierten Listen ab diesem Zeitpunkt geführt.

9 Anwendung von Art. 13 HMG

Die Regelungen zur Anwendung von Art. 13 HMG in Zusammenhang mit befristeten Zulassungen finden sich in der Wegleitung Zulassung Humanarzneimittel nach Art. 13 HMG.

10 Fristen

Die Fristen richten sich nach der Wegleitung Fristen Zulassungsgesuche.

11 Gebühren

Es gelten die Gebühren gemäss GebV-Swissmedic. Für den Antrag um Durchführung einer bZul resp. bIE stellt Swissmedic der Gesuchstellerin den ihr damit entstandenen administrativen und wissenschaftliche Aufwand in Rechnung. Die Bemessung der Kosten erfolgt nach Massgabe von Art. 4 der GebV-Swissmedic. Die Gebühren für die Begutachtung der Unterlagen zur Auflagenerfüllung (inkl. Anpassung der AI) werden nach Aufwand berechnet.

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12 Anhang 1

Ablauf Accelerated Application HeAring (AAA)

Vor dem AAA

▪ Das AAA findet 6 - 8 Wochen nach Eingang des Antrags auf bZul resp. bIE statt. Das AAA dauert inklusive der beiden Timeouts maximal 1.5 Stunden. Die für die abschliessende Beurteilung über die Durchführung einer bZul resp. bIE zu klärenden Aspekte und die Terminbestätigung für die Durchführung eines AAA werden der Gesuchstellerin spätestens 30 Tage nach Abschluss der formalen Kontrolle schriftlich mitgeteilt.

▪ Die Argumentation der Gesuchstellerin zur Begründung der Erfüllung der Kriterien nach Art. 18 Bst. a bis e VAZV ist auf Folien darzulegen. Sofern der Indikationswortlaut aufgrund der Swissmedic-Fragen angepasst wird, ist dieser auf den Präsentationsfolien zu dokumentieren. Während dem AAA wird keine weitere Änderung des Indikationswortlautes akzeptiert. Die finalen Präsentationsfolien werden spätestens 10 Kalendertage vor dem AAA durch die Gesuchstellerin als pdf über das eGov-Portal an Swissmedic übermittelt.

▪ Swissmedic stellt den Entwurf des Entscheidprotokolls im Word-Format ca. eine Stunde vor Beginn des AAA via eGov-Portal für die Bearbeitung durch die Gesuchstellerin zur Verfügung.

Während des AAA

▪ Am AAA präsentiert die Gesuchstellerin die vorbereitete Präsentation zum Antrag auf bZul resp. bIE. Es dürfen keine inhaltlichen Änderungen an den Präsentationsfolien im Vergleich zur Version, die Swissmedic vorgängig zugestellt wurde, vorgenommen werden.

▪ Sofern Swissmedic präzisierende Fragen zur Klärung der eingereichten Daten gestellt hat, sind diese durch die Gesuchstellerin am AAA differenziert zu beantworten. Während des AAA werden jedoch keine zusätzlichen oder neuen Daten akzeptiert, welche nicht auf den vorgängig eingereichten Präsentationsfolien enthalten sind.

▪ Die Gesuchstellerin kann während des AAA Fragen stellen, zur Argumentation von Swissmedic Stellung beziehen und gegebenenfalls Gegenargumente einbringen, welche die Durchführung des beantragten Zulassungsverfahrens für eine bZul resp. bIE rechtfertigen.

▪ Die Gesuchstellerin protokolliert ihre Stellungnahme sowie relevante Diskussionspunkte konzis im Entscheidprotokoll.

▪ Basierend auf dem provisorischen Ergebnis der Begutachtung der eingereichten Unterlagen sowie der von der Gesuchstellerin am AAA vorgebrachten ergänzenden Argumentation, fällt Swissmedic noch am AAA einen verbindlichen Entscheid. Zur Entscheidfindung kann Swissmedic nach Diskussion der Daten mit der Gesuchstellerin ein Timeout von 15 Minuten in Anspruch nehmen.

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Im Anschluss an das Timeout teilt Swissmedic der Gesuchstellerin ihren Entscheid mündlich mit. Der Entscheid wird durch die Gesuchstellerin schriftlich im Entscheidprotokoll festgehalten. Swissmedic kann der Gesuchstellerin im Falle einer negativen Beurteilung des Antrags auf bZul resp. bIE die Einreichung des Zulassungsgesuchs im Rahmen eines anderen Verfahrens empfehlen.
Nach Eröffnung des Entscheids durch Swissmedic, wird der Gesuchstellerin, falls sie dies wünscht, ein Timeout von 15 Minuten gewährt. Die Gesuchstellerin erhält damit die Gelegenheit, den Entscheid und ggf. den Vorschlag zur Einreichung eines anderen Zulassungsverfahrens ohne Anwesenheit von Swissmedic zu besprechen.

Nach dem AAA

▪ Das finalisierte Entscheidprotokoll wird spätestens drei Werktage nach Stattfinden des AAA durch die Gesuchstellerin über das eGov-Portal an Swissmedic übermittelt. Swissmedic prüft das Entscheidprotokoll und pflegt, falls notwendig, Korrekturen und Ergänzungen ein.

▪ Nach dem AAA eröffnet Swissmedic der Gesuchstellerin den am AAA getroffenen Entscheid in Form einer schriftlichen Verfügung. Das finale Entscheidprotokoll wird als integraler Bestandteil der Verfügung Antrag auf bZul resp. bIE als Anhang beigefügt.

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13 Anhang 2

In den nachfolgenden Darstellungen sind mit der befristeten Zulassung sowohl die befristete Neuzulassung, wie auch die befristet zugelassene Indikationserweiterung gemeint.

A. Ablauf Antrag und Gesuch befristete Zulassung

Ablauf Antrag auf befristete Zulassung Ablauf Gesuch um befristete Zulassung

AAA findet 6 – 8 Wo Falls beantragt Swissmedic Zeit nach Eingang Antrag Frimenmeeting statt nach Eingang

0 Gesuchseingang

Einreichung Antrag befristete Zulassung 5 KT

FK resp. bIE /inkl. vorgesehener Einreichetermin des ZL-Gesuches

5 KT FK abgeschlossen

5 KT FK

Nachbeser- ung Firma Formale Kontrolle max. abgeschlossen 60 KT Ablauf Antrag befristete Zulassung / AAA

5 KT Dok i.o.

Sw issmedic Prüfung bei

30 KT

Begutachtung I 65 KT Entscheid über Verfügung Durchführung ggf Gutheissung / eines AAA VB Abweisung

70 KT List of Questions

Bekanntgabe Termin und

Bei VB

10 Tge Einreichen Abweisung Mitteilung wann Antwort auf

Ablauf Gesuch befristete

ggf vor AAA Präsentationsfolien Antwort LoQ

AAA oder VF LoQ erfolgt (14 KT) Teilnehmende

Abweisung

max. Zulassung

90 resp. 60 KT

Entscheid AAA Swissmedic Verfügung verbindlich Eingang Antworten auf LoQ

12 Monate

3 bis max.

Begutachtung II

ggf. 1 – 2 Monate vor Einreichung Zulassungsgesuch Einreichung 50 KT Antrag Meeting vor Gesucheinreichung Gesuchseinreichung

120 KT Vorbescheid

Schriftliche Mitteilung genaues Einreichedatum Zulassungsgesuch, sowie Antwort auf VB

ggf. Meeting vor Gesucheinreichung Mitteilung wann Antwort auf VB erfolgt (14 KT) max. mind. 30 KT 60 KT

Eingang Antwort auf

0 Vorbescheid

Gesuchseinreichung Arzneimittel- Information/ Labelling

20 KT

Legende: Verfügung 140 KT

Meilenstein / Aktivität von Gesuchstellerin

Aufschaltung Texte (60 KT) Meilenstein / Aktivität von Swissmedic

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B. Befristete Zulassung «von Amtes wegen»

Swissmedic Zeit nach Eingang

0 Eingang des Gesuches

FK 30 KT

30 KT FK abgeschlossen

Nachbeser- ung Firma max. 60 KT

30 KT Dok i.o.

Prozess befristete Zulassung «von Amtes wegen»

Begutachtung I 120 KT

150 KT List of Questions

Antwort LoQ max.

90 resp. 60 KT

Eingang Antworten auf LoQ Begutachtung II

90 resp. 70 KT

Vorbescheid Gutheissung (befristete

240 KT Zulassung mit «Auflagen») mit

Teilabweisung

Legende:

Meilenstein / Aktivität von Gesuchstellerin

Meilenstein / Aktivität von Swissmedic

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C. Gesuch um Aufhebung Auflage(n) zu einer befristeten Zulassung

Swissmedic Zeit nach Eingang

Eingang

0 - Gesuch um Aufhebung Auflage(n) befristete Zulassung

- Gesuch um Überführung

FK 30 KT

FK abgeschlossen; ggf. Verlängerung 30 KT der befristeten Zulassung

Nachbeser- ung Firma max. 60 KT

30 KT Dok i.o.

Begutachtung I 120 KT

150 KT List of Questions

Aufhebung Auflagen befristete Zulassung

Antwort LoQ max. 90 KT

Eingang Antworten auf LoQ Begutachtung II

90 KT

240 KT Vorbescheid

Antwort auf VB

max. 90 KT

Eingang Antwort auf Vorbescheid ggf. Arzneimittel- Information/ Labelling

90 KT

Verfügung: Legende: - Aufhebung der «Auflage» - bei Erfüllung der letzten «Auflage», VFG ordentliche Zulassung, inkl. Unterlagenschutz Meilenstein / Aktivität 330 KT von Gesuchstellerin

Meilenstein / Aktivität ggf. Aufschaltung Texte von Swissmedic notwendig (60 KT)

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D. Anhang zu gewebeunabhängigen oder tumor-agnostischen Indikationswortlauten („Tissue agnostic Indications“)

Definition Der gewebeunabhängige oder tumor-agnostische Indikationswortlaut ist dadurch charakterisiert, dass er eine Patientenpopulation mit einer bestimmten, molekularen Aberration beschreibt, die nicht auf eine lokalisierte, gewebespezifische Tumorentität beschränkt ist, sondern unabhängig von der Lokalisation gesamthaft für alle Tumorentitäten gelten soll (z. B.: „Arzneimittel A ist indiziert bei allen Patienten, deren Tumore die genetische Aberration xyz aufweisen“).

Antragsstellung Prinzipiell gilt, dass für onkologische Arzneimittel mit gewebeunabhängigem oder tumor- agnostischem Indikationswortlaut im Rahmen eines AAA ein Antrag um Durchführung eines Verfahrens für eine bZul resp. bIE gestellt werden kann.

Guidance hinsichtlich der Erfüllung der Kriterien von Art. 18 Bst. a. bis e. VAZV Als „anerkannt“ bzw. „etabliert“ kann eine Krankheit bzw. die Subgruppe einer Krankheit im Kontext des „gewebeunabhängigen“ Indikationswortlautes dann gelten, wenn sie sich hinsichtlich Prognose, Behandlung und Verlauf von anderen Subgruppen innerhalb einer Entität unterscheiden lässt und das Arzneimittel eine generelle Wirksamkeit zeigt. Es obliegt der Gesuchstellerin plausibel darzulegen, dass sich das molekulare Tumormerkmal gewebeunabhängig in allen Gewebetypen hinsichtlich Prognose und/oder durch die Behandlung im Vergleich zu den histologischen Subgruppen ohne dieses Merkmal unterschiedlich verhält. Die fachspezifischen relevanten Guidelines sollten hierfür miteinbezogen werden.

Zur Beurteilung eines gewebeunabhängigen oder tumor-agnostischen Indikationswortlauts hinsichtlich der Kriterien a. bis e. wird die vorgelegte Evidenzlage von Fall zu Fall geprüft. Hierzu muss an einer jeweils ausreichenden Zahl an Patienten bei Tumoren peripherer und zentralnervöser Lokalisation und unterschiedlichen Ursprungsgeweben (Sarkome, Karzinome, ggf. hämatologische Tumoren) ein überzeugender Wirksamkeitsnachweis erbracht werden.

Im Rahmen der bZul resp. bIE wird insbesondere geprüft und in den Entscheid miteinbezogen, in wie weit die Gesuchstellerin in der Lage sein wird, geforderten Daten nachzuliefern um adäquate Fallzahlen in den o.g. unterschiedlichen Tumorlokalisationen und Ursprungsgeweben zu erbringen (Kriterium d). Hierdurch wird insbesondere gewürdigt, dass die Beurteilung des Antrages auf befristete Zulassung (im Gegensatz zum Antrag auf beschleunigte Zulassung, siehe Wegleitung Beschleunigtes Zulassungsverfahren Anhang 2 B) nicht auf einer finalen Evidenzlage beruht, sondern eine vorläufige Evaluation darstellt.

Im Falle des positiven Bescheids des Antrags um Durchführung eines Zulassungsverfahrens für eine bZul resp. bIE wird dann im Rahmen der Überführung anhand der final eingereichten Evidenzlage entschieden, ob bei der Zulassung der Indikationswortlaut aufrechterhalten werden kann, eine Anpassung des Indikationswortlautes nötig ist oder ggf. die bZul resp. bIE (ohne Überführung) gemäss Artikel 21a Absatz 1 VAZV entzogen werden muss.

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E. Entscheidbaum

Zentrales Abgrenzungskriterium zwischen der befristeten Zulassung und BZV ist der Finalisierungsgrad des klinischen Datenpakets bei Eingang des Zulassungsgesuchs. Werden zum Zeitpunkt der Gesucheinreichung die zulassungsrelevanten klinischen Studien abgeschlossen und ausgewertet sein (inkl. CSR), so ist ein BZV möglich. Werden hingegen bei Gesuchseingang noch klinische Studien laufen, so ist eine befristete Zulassung erforderlich.

Gesuch um Zulassung

Wird bei Eingang des JA Zulassungsgesuchs die klinische NEIN Datenlage final sein?

Sind die Kriterien Sind die Kriterien unvollständiges JA Antrag auf BZV NEIN Gesuch / Dossier für BZV erfüllt? für bZul erfüllt? NEIN Art. 7 VAM Art. 18 VAZV

20% verkürzte Gutheissung NEIN NEIN JA Frist angestrebt? Antrag auf BZV?

VmVA? Antrag auf bZul

Gutheissung Gutheissung NEIN VmVA? Antrag auf bZul? NEIN JA

Einreichung Einreichung Einreichung Gesuch Einreichung Gesuch Gesuch im Standardverfahren Gesuch um bZul im VmVA im BZV

Gesuch Gesuch Gesuch Gesuch Standard VmVA BZV bZul

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F. Auslegung bzgl. des Kriteriums von Art. 18 Bst. c. VAZV bei einem Antrag um befristete Zulassung im Rahmen eines AAA

Bedingt durch den unterschiedlichen Finalisierungsgrad des klinischen Datenpakets bei Eingang eines Gesuchs bZul resp. bIE im Vergleich mit einem Gesuch BZV (vgl. Anhang 2 D) unterscheidet sich auch die Anforderung an den Punktschätzer (point estimate) bzgl. Wirksamkeit und Sicherheit und seine Streuung (in der Regel das 95% Konfidenzintervall). A. Eine Gutheissung des Antrags für ein BZV ist wahrscheinlich, wenn der Punktschätzer deutlich höher liegt als bei der ST und die Konfidenzintervalle nicht überlappen. B. Eine Abweisung des Antrags für ein BZV ist wahrscheinlich, wenn der Punktschätzer zwar höher ist, die Konfidenzintervalle sich aber überlappen. C. Eine Gutheissung des Antrags für eine bZul resp. bIE ist wahrscheinlich, wenn der Punktschätzer bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit deutlich höher liegt als bei der ST. Ein Überlappen bei den Konfidenzintervallen (ST – bZul/bIE) ist jedoch hier möglich. D. Eine Abweisung des Antrags für eine bZul resp. bIE ist wahrscheinlich, wenn der Punktschätzer nur geringfügig höher liegt und sich die Konfidenzintervalle mit jenen der ST deutlich überlappen. Wirksamkeit und Sicherheit der aktuellsten ST sind immer Vergleichsbasis zur Darlegung des grossen therapeutischen Nutzens (Kriterium c). Die Effektgrösse muss beim bZul/bIE-Kandidaten zwar klinisch relevant höher sein als bei der ST. Hier wird jedoch gewürdigt, dass die Datenlage noch nicht final und ein grösseres Konfidenzintervall (ggf. mit Überlappung zur ST) akzeptabel ist (grössere Unsicherheit). Die erforderliche Differenz der Effektgrössen (ST vs. beantragtes Arzneimittel für bZul/bIE) ist punkto Sicherheit und Wirksamkeit abhängig von der klinischen Situation, der in der jeweiligen Indikationsstellung zugelassenen und sich auf dem Markt befindlichen Arzneimittel sowie von Prävalenz und Inzidenz der Erkrankung. Grundsätzlich erwartet man bei finaler Datenlage (BZV) statistisch gesicherte Effekte, während bei präfinaler Datenlage (bZul/bIE) eine abschliessende statistische Beurteilung, insbesondere aus noch laufenden Studien, noch ausstehen könnte.

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A B C D

hoch

Wirksamkeit / Sicherheit

niedrig Gutheissung Abweis Gutheissung Abweis Bei Eingang Zulassungsgesuch Bei Eingang Zulassungsgesuch Datenlage final Datenlage nicht final

ST Antrag BZV Antrag bZul Kriterium c Kriterium c

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Änderungshistorie Version Beschreibung sig

18.0 Kapitel 5.3: Präzisierung bzgl. separaten Befristungsanträgen, wenn für nma, lm, stb verschiedene bIEs gleichzeitig eine Befristung beantragt wird

17.0 Kapitel 5.5: Einreichen Formular Firmenmeeting nicht mehr notwendig fg/rc

Kapitel 5.6/5.9: Präzisierung Einreichung Zulassungsgesuch bZul/bIE 16.1 Präzisierung Kapitel 5.2, Buchstabe d. – Vorliegen der finalen Studienprotokolle bei stb, nma, ru, nma, Antrag (nicht erst bei Gesuch) um befristete Zulassung lm, fco Weitere redaktionelle Anpassungen

16.0 Präzisierung Kapitel 5.6 - Durchführung AAA fg, pfc, ru, zsa, rc

Weitere redaktionelle Anpassungen

15.0 Kapitel 3 – Präzisierung bzgl. Geltungsbereich stb

14.0 Kapitel 5.2 – Kriterium b (Art. 18 VAZV): Präzisierung Kriterien zur Prüfung der stb, fg, ru, hv, Gleichwertigkeit von Arzneimitteln nma, lm, tsc, fco Kapitel 6: Präzisierung bzgl. Zeitpunkten, wann Kriterien für die befristete Zulassung gemäss Art. 9a HMG und Art. 18 VAZV erfüllt sein müssen (konkret: bei Eingang und Abschluss Gesuch und bei Verlängerung auf Antrag Firma hin). Prozessoptimierungen Antrag auf bZul resp. bIE 13.0 Kapitel 5.2 – Kriterium b (Art. 18 VAZV): zugelassenes und verfügbares Arzneimittel ru, nma, hv, lm, fg, heisst mit vollständiger oder vervollständigter Dokumentation zugelassenes stb, tsc, fco Arzneimittel (nicht befristet zugelassen) Kapitel 6.5 – Harmonisierung Fristen für Gesuche vor Ablauf Befristung (in allen Fällen spätestens 90 KT vor Ablauf Befristung) Anpassung Terminologie (u.a. Zulassung ohne besondere Auflagen anstelle von ordentliche Zulassung). 12.0 Kapitel: 5.7: Präzisierung Ablauf AAA; neue Frist zum Finalisieren des fg, zsa, rc, pfc, ru Entscheidprotokolls. Weitere redaktionelle Änderungen

11.1 Neues Layout, keine inhaltlichen Anpassungen zur Vorversion. dei

11.0 Kapitel 6.1.7 und 8.1.1: Neue Frist zum Finalisieren des Entscheidprotokolls, fg, rc Dokumentenaustausch neu über das eGov-Portal.

10.0 Erweiterung Geltungsbereich (Kapitel 4): lm, hv, nma, ru,

Befristete Neuzulassungen auch bei BWS mit Innovation (neue Indikation) und stb, fg
Befristete Indikationserweiterungen bei Kriterienerfüllung gemäss Art. 9a HMG i.V.m. Art. 18 VAZV. Präzisierungen u.a. bzgl. Aspekten AAA, Kennzeichnung in Fachinformation (Verweis auf WL Arzneimittelinformation für Humanarzneimittel HMV4), Unterlagenschutz (Verweis auf WL Unterlagenschutz HMV4) und Anwendung von Art. 13 HMG in Zusammenhang mit erweitertem Geltungsbereich (Verweis auf WL Zulassung Humanarzneimittel nach Art. 13 HMG HMV4).

9.1 Änderung Wortlaut bei VB von alt: Abweisung mit Teilgutheissung zu neu: stb

Gutheissung mit Teilabweisung (Kapitel 6.3 und 8.2). 9.0 Kapitel 6.2.5.2 Auflagenerfüllung und Überführung in eine ordentliche Zulassung lm, hv, vy, stb und 6.2.5.3 Verlängerung der befristeten Zulassung oder Verzicht durch die Zulassungsinhaberin: Diverse Präzisierungen. Die Inhalte von Kapitel 6.2.5.4 wurden in Kapitel 6.2.5.2 integriert und somit fällt Kapitel 6.2.5.4 weg. Kapitel 6.3 Befristete Zulassung von Amtes wegen: Präzisierung zu den Fristenläufen. Kapitel 6.7 Gebühren: Präzisierung zu den Gebühren

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Version Beschreibung sig

8.0 Präzisierung bzgl. Fristen vor Antrag und zwischen Verfügung Antrag und Eingang stb, zsa, dts, fg Gesuch bZul (Kapitel 6.1.3 und 6.1.8). Anpassung der WL aufgrund Prozessvereinfachung bei der bZul "von Amtes wegen" (Kapitel 6.3 und Anhang 2). Präzisierung Terminologie bzgl. Antrag auf bZul (Bearbeitung und Bewertung davon an AAA) und Gesuch um bZul (diverse Kapitel). Ergänzen der Definitionen «Ordentliche Zulassung» und «Befristete Zulassung» (Kapitel 1).

7.0 Präzisierung Prozess/Ablauf AAA fg, gf, ru, zsa

6.0 Accelerated Application Meeting ersetzt Antrag befristete Zulassung fg, gf, ru, zsa, stb Präzisierung in Kapitel 6.4 bzgl. Beibehaltung Status «befristet», wenn Indikationserweiterung mit komplettem Datensatz gutgeheissen wird. 5.0 Aufnahme eines Entscheidbaumes und Abgrenzungskriterien befristete Zulassung – stb vs. BZV in den Anhängen 8.1 und 8.2 4.0 Grundlegende Überarbeitung mit Präzisierungen in den Kapiteln 4, 6.2.1.1, 6.2.5, 7 fg, stb (vormals 6.7) und 6.5 (vormals 6.8) und neuen Kapitel 6.4 (Änderungen und Zulassungserweiterungen bei befristet zugelassenen Arzneimitteln) und 6.6 (Fristen). Zudem neues Flowchart 8.2.1. im Anhang:

Sämtliche Unterlagen zur Auflagenerfüllung müssen zusammen mit einem Gesuch um Erteilung einer ordentlichen Zulassung (Überführung) Swissmedic innert maximal zwei Jahren nach Verfügung Gutheissung der befristeten Zulassung unterbreitet werden (Kapitel 6.2.5.2).
Änderungen und Zulassungserweiterungsgesuche bei befristet zugelassenen Arzneimitteln sind möglich (insbesondere Indikationserweiterungsgesuche). Dafür liegen jedoch alle klinischen Studienresultate vor, d.h. die Datenlage ist final (Kapitel 6.2.4). Aktualisierungen bezüglich der befristeten Zulassung «von Amtes wegen» (Kapitel 6.3) und der befristeten Zulassung in Anwendung von Art. 13 HMG (Kapitel 6.5).

3.0 Präzisierung Kapitel 6.3 Befristete Zulassung von Amtes fg, ru

Kapitel 6.1.1. und 6.4: SMC Position zur tumor agnostischen Indikation 2.0 Kapitel 6.2.3, Begutachtungsfristen: Ergänzung Zeitkorridor für die Einreichung der sjo Antworten auf die List of Questions 1.1 Kapitel 6.4, Verfahren/Gesuch befristet Zulassung: Antwort auf VB von 90 KT auf 60 sjo KT geändert.

1.0 Umsetzung HMV4 sjo

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