Infermità congenita.A ragione Ufficio AI non ha concesso la garanzia per provvedimenti sanitari non assumendosi i costi di Translarna per la cura della distrofia muscolare di Duchenne,visto che non vi sono dati clinici soddisfacenti che dimostrino i benefici su pazienti non più in grado di camminare

Raccomandata

Incarto

n.

32.2023.65

TB

Lugano

8 gennaio 2024

In nome

della Repubblica e Cantone

Ticino

Il Tribunale cantonale delle assicurazioni

composto

dei giudici:

Daniele Cattaneo, presidente,

Raffaele Guffi, Ivano Ranzanici

redattrice:

Tanja Balmelli, cancelliera

segretario:

Gianluca Menghetti

statuendo sul ricorso del 26 giugno 2023 di

RI 1

rappr. da: RA 1

contro

la decisione del 30 maggio 2023

emanata da

Ufficio assicurazione

invalidità, 6501 Bellinzona

in materia di assicurazione

federale per l'invalidità

ritenuto in

fatto

1.1. Affetto da distrofia muscolare di

Duchenne (DMD) diagnosticata nell'ottobre 2017 (doc. 4), il 2 agosto 2022 (doc.

6) RI 1, nato nel 2008, rappresentato dal padre, ha chiesto di beneficiare di

provvedimenti sanitari, di provvedimenti d'integrazione professionale e di

mezzi ausiliari. Con decisione del 24 ottobre 2022 (doc. 20) l'Ufficio AI ha

concesso la garanzia per provvedimenti sanitari assumendosi i costi per la cura

dell'infermità congenita n. 184 a decorrere dal 20 luglio 2022 (data di entrata

in Svizzera) al 31 marzo 2028 (fine del mese in cui compirà 20 anni).

1.2. Il 13 dicembre 2022 (doc. 37) la

dr.ssa med. __________, capoclinica di neuropediatria dell'__________, ha

direttamente chiesto all'Ufficio assicurazione invalidità del Cantone Ticino la

copertura dei costi della terapia con il preparato Ataluren per il mantenimento

della funzione muscolare con effetto sull'indipendenza e sulla partecipazione

del ragazzo affetto da distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsenso

del gene della distrofina.

1.3. Preso atto delle ulteriori

motivazioni addotte il 19 gennaio 2023 (docc. 44 e 45) dalla dr.ssa __________ per

giustificare l'utilizzo di questo farmaco fuori lista, nel suo parere del 23

gennaio 2023 (doc. 47) la dr.ssa med. __________ del Servizio Medico Regionale,

specialista in pediatria, sulla base dei due studi scientifici citati dalla

neuropediatra ha concluso che non era in concreto possibile riconoscere i costi

del medicamento Ataluren a complemento dell'infermità congenita n. 184.

1.4. Sottopostagli il 17 febbraio 2023

(doc. 62) la richiesta di assunzione dei costi per il farmaco Translarna®, il 6

aprile 2023 (doc. 100) l'Ufficio federale delle assicurazioni sociali ha

risposto all'Ufficio assicurazione invalidità che sono disponibili un'autorizzazione

europea e una base allargata di dati per il suo impiego nei pazienti in grado

di camminare. Per contro, per la somministrazione di Ataluren a pazienti che

non sono più in grado di camminare, sulla scorta di diversi studi scientifici

internazionali che ha esposto, risulta che attualmente esistono solo indizi

poco solidi di un possibile leggero miglioramento del decorso clinico.

Pertanto, non esistendo prove scientifiche sufficienti, l'impiego del farmaco

nel caso di RI 1 sarebbe sperimentale e l'assicurazione invalidità non è tenuta

a fornire prestazioni per il rimborso del costo di terapie sperimentali. L'UFAS

si è perciò allineato al parere dell'SMR e ha raccomandato di non assumere i

costi per la terapia con Translarna®.

1.5. Con decisione del 30 maggio 2023

(doc. A1), anticipata dal progetto di decisione del 14 aprile 2023 (doc. 101),

l'Ufficio AI non ha concesso la garanzia per il medicamento Translarna®

(Ataluren), a motivo che sia per l'SMR che per l'UFAS ad oggi vi sono indizi

poco solidi di un possibile leggero miglioramento del decorso clinico, perciò

senza sufficienti prove scientifiche l'impiego di questo farmaco risulterebbe

sperimentale e come tale non può essere assunto dall'assicurazione invalidità.

1.6. Il 26 giugno 2023 (doc. I) RA 1,

papà di RI 1, ha contestato presso l'Ufficio AI la decisione di rifiuto producendo

un nuovo scritto della dr.ssa __________ (doc. A), secondo cui il medicamento

in questione è efficace nonostante le difficoltà motorie già presenti. Egli ha

perciò chiesto di riesaminare la sua domanda di presa a carico del trattamento

farmacologico.

Questo scritto è stato trasmesso dall'Ufficio AI al TCA il 28

giugno 2023 (doc. IV) a valere quale ricorso.

1.7. Nella risposta del 21 agosto 2023

(doc. IX) l'Ufficio assicurazione invalidità ha chiesto al Tribunale di

respingere il ricorso.

L'amministrazione ha ricordato che un medicamento non omologato in

Svizzera e non ammesso né nell'Elenco delle specialità né nell'Elenco delle

specialità per le infermità congenite o ancora impiegato al di fuori delle

indicazioni ammesse o delle limitazioni dell'ES o dell'ES-IC, può essere

eccezionalmente rimborsato, purché le condizioni per il rimborso nel singolo

caso siano adempiute. Nel caso di rimborso di medicamenti off-label-use

secondo l'art. 14 cpv. 3 LAI, si applicano per analogia le disposizioni di

esecuzione della LAMal concernenti il rimborso di medicamenti nel singolo caso

(art. 3decies cpv. 1 OAI) e quindi gli artt. 71a-71d OAMal.

La dr.ssa __________ del Servizio Medico Regionale ha esaminato l'intera

documentazione medica agli atti e ha concluso che in assenza di una chiara e

comprovata evidenza riguardo all'efficacia di Ataluren nel rallentare la

progressione dei disturbi a livello degli arti superiori, della funzione

polmonare e cardiaca nel trattamento di pazienti che non sono più in grado di

camminare, non era possibile riconoscere i costi del farmaco.

Questa valutazione è stata trasmessa all'UFAS, secondo cui non

esistevano prove scientifiche sufficienti, ma solo indizi poco solidi, di un

possibile leggero miglioramento del decorso clinico per i pazienti che non sono

più in grado di camminare. L'UFAS ha perciò raccomandato di non assumere i

costi per la terapia.

Lo scritto della dr.ssa med. __________ prodotto con il ricorso è

stato sottoposto all'esame della pediatra dell'SMR, la quale il 6 luglio 2023

(doc. IX/1) ha concluso che tale complemento non modificava la sua posizione. L'Ufficio AI ha inoltre osservato come la neuropediatra stessa ha

affermato che "Leider

bestehen keine publizierten Studien, die die Wirksamkeit von Ataluren bei

Beginn nach Verlust der Gehfähigkeit sicher belegen.".

Anche l'UFAS si è pronunciato sul recente parere della curante e

il 10 agosto 2023 (doc. IX/2) ha condiviso la valutazione dell'SMR di non

assumere i costi per la terapia con Translarna®.

Di conseguenza, non essendo adempiute le condizioni dei combinati

disposti artt. 14ter cpv. 3 LAI e 3decies OAI, per l'Ufficio

AI i costi concernenti il medicamento Translarna® (Ataluren) non possono essere

messi a carico dell'assicurazione invalidità.

1.8. Il ricorrente non ha prodotto nuovi

mezzi di prova (doc. X).

considerato in diritto

2.1. Oggetto del contendere è la

verifica della correttezza del rifiuto dell'Ufficio assicurazione invalidità di

assumere i costi della terapia con Translarna®, contenente il principio attivo

Ataluren.

2.2. In virtù dell'art. 1a LAI, le

prestazioni della presente legge si prefiggono di:

a. prevenire,

ridurre o eliminare l'invalidità mediante provvedimenti d'integrazione

adeguati, semplici e appropriati;

b. compensare

le conseguenze economiche permanenti dell'invalidità mediante un'adeguata

copertura del fabbisogno vitale;

c. aiutare gli

assicurati interessati a condurre una vita autonoma e responsabile.

Secondo l'art. 4 cpv. 1 LAI, l'invalidità (art. 8 LPGA) può essere

conseguente a infermità congenita, malattia o infortunio.

Per l'art. 4 cpv. 2 LAI, l'invalidità è considerata insorgere

quando, per natura e gravità, motiva il diritto alla singola prestazione.

L'art. 5 cpv. 2 LAI dispone, quale caso speciale, che le persone di età inferiore a 20 anni, che non

esercitano un'attività lucrativa, sono considerate invalide sulla base dell'art.

8 cpv. 2 LPGA.

Giusta l'art. 8 cpv. 1 LAI, gli assicurati invalidi o minacciati

da un'invalidità (art. 8 LPGA) hanno diritto ai provvedimenti d'integrazione

per quanto:

a. essi siano

necessari e idonei per ripristinare, conservare o migliorare la loro capacità

al guadagno o la loro capacità di svolgere le mansioni consuete; e

b. le

condizioni per il diritto ai diversi provvedimenti siano adempiute.

A norma dell'art. 8 cpv. 2 LAI, il

diritto alle prestazioni previste negli articoli 13 e 21 esiste

indipendentemente dalla possibilità d'integrazione nella vita professionale o

di svolgimento delle mansioni consuete.

Per l'art. 8 cpv. 3 LAI, i provvedimenti d'integrazione sono:

a. i provvedimenti sanitari;

abis. la consulenza e l'accompagnamento;

ater.i provvedimenti di reinserimento per

preparare all'integrazione professionale;

b. i provvedimenti professionali;

d. la consegna di mezzi ausiliari.

Per quanto concerne il diritto a provvedimenti sanitari per la

cura delle infermità congenite, l'art. 13 LAI dispone che:

1 Fino al compimento dei 20 anni gli assicurati hanno

diritto a provvedimenti sanitari per la cura delle infermità congenite (art. 3

cpv. 2 LPGA).

2 I provvedimenti sanitari di cui al capoverso 1 sono

concessi per la cura di malformazioni congenite, malattie genetiche e affezioni

prenatali e perinatali che:

a. sono diagnosticate da un medico specialista;

b. compromettono la salute;

c. presentano una certa gravità;

d. richiedono cure di lunga durata o complesse; e

e. possono essere curate con i provvedimenti sanitari di

cui

all'articolo 14.

L'art. 14 LAI, intitolato entità dei provvedimenti sanitari e

condizioni per l'assunzione delle prestazioni, elenca al capoverso 1 i

provvedimenti sanitari che, per ciò che qui è di interesse, comprendono alla

lettera c le analisi, i medicamenti, i mezzi e gli apparecchi diagnostici o

terapeutici prescritti dal medico o, nei limiti stabiliti dal Consiglio

federale, dal chiropratico.

Per l'art. 14 cpv. 2 LAI, i provvedimenti sanitari devono essere

efficaci, appropriati ed economici. L'efficacia deve essere comprovata secondo

metodi scientifici; nel caso delle malattie rare si tiene conto della frequenza

della malattia.

Giusta l'art. 14ter LAI,

1 Il Consiglio

federale stabilisce:

a. le

condizioni applicabili ai provvedimenti sanitari d'integrazione secondo l'articolo

12 capoverso 3;

b le infermità

congenite per le quali sono concessi provvedimenti sanitari secondo l'articolo 13;

c. le

prestazioni di cura mediche per le quali sono assunte le spese.

3 Può

disciplinare il rimborso delle spese per medicamenti:

a. impiegati in

modo diverso rispetto all'impiego definito:

1. dalle

informazioni professionali omologate dall'Istituto svizzero per gli agenti

terapeutici,

2. dalle

indicazioni ammesse nell'elenco delle specialità o nell'elenco di cui al

capoverso 5;

b. omologati in

Svizzera ma non inclusi nell'elenco delle specialità o nell'elenco di cui al

capoverso 5; o

c. non

omologati in Svizzera.

4 Può delegare al Dipartimento federale dell'interno

(DFI) o all'Ufficio federale delle assicurazioni sociali (UFAS) i compiti di

cui ai capoversi 1–3.

5 L'Ufficio federale competente tiene un elenco dei

medicamenti per la cura delle infermità congenite secondo l'articolo 13,

inclusi i prezzi massimi, sempreché tali medicamenti non figurino già nell'elenco

delle specialità di cui all'articolo 52 capoverso 1 lettera b LAMal.

L'art. 3 cpv. 3 OAI precisa che il momento in cui l'infermità

congenita è riconosciuta come tale è irrilevante.

In virtù dell'art. 3bis cpv. 1 OAI, conformemente all'art.

14ter cpv. 1 lett. b LAI, il DFI tiene l'elenco delle infermità

congenite per le quali sono concessi provvedimenti sanitari secondo l'art. 13

LAI e può emanare prescrizioni dettagliate concernenti tale elenco (cpv. 2).

A norma dell'art. 3ter cpv. 1 OAI, il diritto alla cura

di un'infermità congenita nasce con l'inizio dei provvedimenti sanitari, ma al

più presto a nascita avvenuta.

Per l'art. 3ter cpv. 2 OAI, esso si estingue alla fine

del mese durante il quale l'assicurato ha compiuto i 20 anni.

Secondo l'art. 3sexies OAI,

" 1 Previa consultazione della Commissione

federale dei medicamenti di cui all'articolo 37e dell'ordinanza del 27 giugno

1995 sull'assicurazione malattie (OAMal), l'Ufficio federale della sanità

pubblica (UFSP) tiene l'elenco dei medicamenti per la cura delle infermità

congenite di cui all'articolo 14ter

capoverso 5 LAI (elenco delle specialità per le infermità congenite).

2 Un medicamento è

ammesso nell'elenco delle specialità per le infermità congenite, se:

a. è indicato

esclusivamente per la cura delle infermità congenite di cui all'articolo 3bis

capoverso 1; e

b. il suo

impiego inizia nella maggior parte dei casi prima del compimento dei 20 anni.

3 Salvo

disposizioni contrarie della presente ordinanza, le disposizioni d'esecuzione

della legge federale del 18 marzo 1994 sull'assicurazione malattie (LAMal)

concernenti l'elenco delle specialità si applicano per analogia.

L'art. 3novies OAI concernente le analisi, i

medicamenti nonché i mezzi e apparecchi necessari per esami o cure, dispone

che:

" 1 A condizione che figurino negli elenchi

di cui all'articolo 52 capoverso 1 LAMal, l'assicurazione per l'invalidità

rimborsa:

a. le specialità

farmaceutiche e medicamenti confezionati;

b. i preparati e

le sostanze attive e ausiliarie impiegati per la prescrizione magistrale;

c. analisi di

laboratorio; e

d. mezzi e

apparecchi diagnostici o terapeutici.

2 Rimborsa

inoltre:

a. i medicamenti

necessari per la cura delle infermità congenite secondo l'articolo 3sexies;

b. i

provvedimenti diagnostici necessari per la diagnosi o la cura delle infermità

congenite e dei relativi postumi.".

Dal 1° ottobre 2023 il tenore di questa norma è il seguente:

" 1 A condizione che figurino negli elenchi

di cui all'articolo 52 capoverso 1 LAMal, l'assicurazione per l'invalidità

rimborsa:

a. le specialità

farmaceutiche e i medicamenti confezionati; e

b. i preparati e

le sostanze attive e ausiliarie impiegati per la prescrizione magistrale.

2 Rimborsa

inoltre:

a. i medicamenti

necessari per la cura delle infermità congenite secondo l'articolo 3sexies;

b. i

provvedimenti diagnostici necessari per la diagnosi o la cura delle infermità

congenite e dei relativi postumi;

c. le analisi di

laboratorio; e

d. i mezzi e gli

apparecchi diagnostici o terapeutici.".

Giusta l'art. 3decies OAI,

" 1 Salvo disposizioni contrarie della

presente ordinanza, per il rimborso dei medicamenti secondo l'articolo 14ter capoverso 3 LAI si applicano per

analogia le disposizioni d'esecuzione della LAMal concernenti il rimborso di

medicamenti nel singolo caso.

2 L'ufficio AI

decide entro un termine adeguato sul rimborso di un medicamento nel singolo

caso. L'UFAS stabilisce mediante direttive in quali casi occorre consultarlo

preventivamente.".

Secondo l'art. 52 LAMal concernente le analisi, i medicamenti e i

mezzi e apparecchi,

" 1 Sentite le competenti commissioni e

conformemente ai principi di cui agli articoli 32 capoverso 1 e 43 capoverso 6:

a. il DFI emana:

1. un elenco delle

analisi con tariffa;

2. un elenco, con

tariffa, dei preparati e delle sostanze attive e ausiliarie impiegati per la

prescrizione magistrale; la tariffa comprende anche le prestazioni del

farmacista;

3. disposizioni sull'obbligo

d'assunzione delle prestazioni e sull'entità della rimunerazione di mezzi e d'apparecchi

diagnostici e terapeutici utilizzati secondo gli articoli 25 capoverso 2

lettera b e 25a capoversi 1 e 2;

b. l'UFSP

appronta un elenco delle specialità farmaceutiche e dei medicamenti

confezionati, con l'indicazione dei prezzi (elenco delle specialità). Tale

elenco deve contenere anche i prodotti generici a prezzi più vantaggiosi che

possono sostituire i preparati originali.

2 In materia di

infermità congenite (art. 3 cpv. 2 LPGA), sono inoltre assunti i costi dei

medicamenti che figurano nel catalogo delle prestazioni dell'assicurazione per l'invalidità

secondo l'articolo 14ter

capoverso 5 della legge federale del 19 giugno 1959 sull'assicurazione per l'invalidità,

ai prezzi massimi stabiliti in virtù di tale disposizione.".

Gli artt. 71a-71f OAMal concernono la rimunerazione di medicamenti

nel singolo caso.

In particolare, l'art. 71a OAMal si riferisce all'assunzione dei

costi da parte dell'assicurazione obbligatoria delle cure medico-sanitarie di

un medicamento ammesso nell'elenco delle specialità per un impiego che non

rientra nell'informazione professionale approvata dall'Istituto o nella

limitazione stabilita nell'elenco delle specialità secondo l'art. 73 se data

una delle due condizioni alternative previste dalle lettere a e b, ovvero:

a. l'impiego del

medicamento costituisce un presupposto indispensabile per l'esecuzione di un'altra

prestazione assunta dall'assicurazione obbligatoria delle cure medico-sanitarie

e tale prestazione è chiaramente predominante; oppure

b. l'impiego del

medicamento promette un elevato beneficio terapeutico contro una malattia che

può avere esito letale per l'assicurato o può provocare danni gravi e cronici

alla sua salute e, a causa della mancanza di alternative terapeutiche, un altro

trattamento omologato efficace non è disponibile.

L'art. 71b OAMal dispone l'assunzione dei costi di un medicamento

pronto per l'uso omologato dall'Istituto, non ammesso nell'elenco delle

specialità, per un impiego che rientra o non rientra nell'informazione

professionale se sono adempiute le condizioni di cui all'art. 71a cpv. 1

lett. a o b.

Per l'art. 71c cpv. 1 OAMal, l'assicurazione obbligatoria delle

cure medico-sanitarie assume i costi di un medicamento pronto per l'uso non

omologato dall'Istituto, che può essere importato secondo la legge sugli agenti

terapeutici, se le condizioni di cui all'art. 71a cpv. 1 lett. a o b sono

adempiute e il medicamento è omologato per la corrispondente indicazione da uno

Stato con un sistema di omologazione riconosciuto come equivalente dall'Istituto.

In tal caso, l'assicuratore rimunera i costi a cui il medicamento

è importato dall'estero. Il fornitore di prestazioni sceglie il Paese d'importazione

del medicamento prestando attenzione ai costi (cpv. 2).

2.3. Nella presente fattispecie, è

pacifico che RI 1, quasi quindicenne al momento della richiesta dell'assunzione

dei costi per la terapia con il principio attivo Ataluren, è affetto da

distrofia muscolare di Duchenne (DND) con mutazione nonsenso del gene della

distrofina, diagnosticatagli nell'ottobre 2017/luglio 2018/maggio 2022 (doc. 4).

Con decisione del 24 ottobre 2022 l'Ufficio AI ha concesso dal 20

luglio 2022 (doc. 20), data di entrata in Svizzera dell'assicurato, la garanzia

per provvedimenti sanitari assumendosi i costi per la cura dell'infermità

congenita n. 184 OIC-DFI (RS 831.232.211) Miopatie

congenite e miastenia congenita (detta anche sindrome miastenica congenita).

Nell'ambito dei provvedimenti sanitari a cui ha diritto l'assicurato

per la cura della sua infermità congenita (art. 13 cpv. 1 LAI), la dr.ssa med. __________,

capoclinica del servizio di neuropediatria presso l'Ospedale universitario

pediatrico di __________ __________, che ha visitato per la prima volta il

ragazzo il 17 novembre 2022, ha direttamente scritto il 13 dicembre 2022 (doc.

37) all'Ufficio assicurazione invalidità quanto segue:

" Antrag auf

Kostengutsprache Ataluren

Oben genannter Patient ist bei Ihnen unter GGV

184 bekannt. Er leidet an einer Muskeldystrophie Duchenne die einer

Nonsense-Mutation im DMD-Gen zugrunde liegt.

Diese Mutation qualifiziert für eine Therapie mit

Ataluren. Das Medikament unterliegt Artikel 71.

Ataluren ist ein Arzneimittel, das zur Behandlung

der Duchenne-Muskeldystrophie bei gehfähigen Patienten ab einem Alter von zwei

Jahren angewendet wird. Auch bei nicht-gehfähigen Patienten zeigt sich ein

Effekt des Medikaments auf die Funktion der oberen Extremitäten.

Aus diesem Grunde beantragen wir hiermit die

Kostenübernahme der Therapie mit Ataluren zum Erhalt der Muskelfunktion mit

Auswirkung auf Selbständigkeit und Partizipation.".

Su invito della dr.ssa __________, specialista in pediatria attiva

presso il Servizio Medico Regionale, l'Ufficio AI ha chiesto alla neuropediatra

curante di compilare l'apposito formulario di richiesta di assunzione dei costi

per medicamenti off-label-use (doc. 40).

Dalle risposte date il 19 gennaio 2023 risulta che questo farmaco

(Translarna®) avrebbe dovuto essere assunto quotidianamente in ragione di 40 mg/kg

in concomitanza con un altro farmaco, affinché la patologia progredisse

lentamente e non pesantemente come nel caso in cui l'interessato non l'avesse preso

(doc. 45). A sostegno della sua richiesta la curante ha prodotto due studi

scientifici, pubblicati uno nel settembre 2017 e l'altro nell'ottobre 2018.

Il 23 gennaio 2023 (doc. 47) la specialista dell'SMR si è di nuovo

pronunciata sulla richiesta di assunzione dei costi di Ataluren, spiegando che

questo farmaco è specifico per la distrofia muscolare di Duchenne. Tuttavia,

non essendo ancora stato omologato in Svizzera, si tratta di un medicamento unlicensed-use

(art. 71c OAMal), che può però essere importato dall'estero come medicamento

pronto per l'uso, se omologato da uno Stato per la relativa indicazione. L'Agenzia

europea per i medicinali (EMA) l'ha approvato nel 2014 per trattare persone

affette da distrofia muscolare di Duchenne, con mutazione genetica nonsenso del

gene distrofina, di età superiore a 2 anni, ancora in grado di camminare.

Vi sono ad oggi pochi dati, ha riferito la dr.ssa med. __________, sull'efficacia

di Ataluren nel trattamento di pazienti con distrofia muscolare di Duchenne,

con mutazione genetica nonsenso, non più in grado di camminare.

Secondo la dr.ssa med. __________, questo farmaco sarebbe stato

utile per mantenere la funzione dei muscoli delle estremità superiori, con

chiare ripercussioni sul livello di autonomia e sulla capacità di partecipare

attivamente alle attività di vita quotidiana.

Riassunti i due contributi scientifici prodotti dalla curante -

uno eseguito su quattro giovani non più in grado di camminare e l'altro su

pazienti ancora in grado di deambulare, ma sui quali non sono stati studiati

gli eventuali benefici di Ataluren sul rallentamento della perdita della

funzione degli arti superiori e della funzione polmonare -, l'SMR ha concluso

che "in assenza di una chiara e

comprovata evidenza riguardo l'efficacia di Ataluren nel rallentare la

progressione dei disturbi a livello degli arti superiori, della funzione

polmonare e cardiaca nei pazienti con distrofia muscolare Duchenne, che non

sono più in grado di deambulare, non è possibile riconoscere i costi del

medicamento Ataluren a complemento dell'IC 184. La decisione deve venire

sottoposta all'UFAS.".

Il 17 febbraio 2023 (doc. 62) l'Ufficio assicurazione invalidità ha

interpellato l'Ufficio federale delle assicurazioni sociali sul rifiuto della

presa a carico dei costi del trattamento con Ataluren espresso dal Servizio

Medico Regionale.

Il 6 aprile 2023 (doc. 100) l'UFAS si è pronunciato come segue:

" (…) L'assicurato

è affetto da distrofia muscolare di Duchenne (DMD) con mutazione nonsenso del

gene della distrofina, riconosciuta quale infermità congenita secondo il n. 184

OIC-DFI (Miopatie congenite e miastenia congenita).

(…).

La documentazione fornita non comprende altri rapporti medici. Le

sole informazioni disponibili sono quelle contenute nel parere del SMR (…) una

difficoltà di deambulazione spontanea dal dicembre del 2021, un'incapacità

alla deambulazione dal febbraio 2022 (…).

Ataluren è una sostanza medicinale utilizzata per trattare

malattie di origine genetica legate a una mutazione nonsenso. Esso consente il readthrough

ribosomiale del mRNA che contiene un codone di stop prematuro, il quale a causa

della mutazione nonsenso interrompe la traduzione prima della generazione di

una proteina completa. Grazie ad ataluren viene dunque prodotta una proteina

completa. Translarna® è stato approvato dall'Agenzia europea per i medicinali

(EMA) per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne dovuta a una

mutazione nonsense del gene della distrofina in pazienti di età pari e

superiore ai due anni ancora in grado di camminare. La presenza di una

mutazione nonsenso del gene della distrofina deve essere comprovata da un test

genetico.

Il 31 luglio 2014 Translarna® ha ricevuto un'autorizzazione all'immissione

in commercio «subordinata a condizioni» valida in tutta l'UE. In Svizzera il

medicamento non è (ancora) omologato, ragion per cui l'impiego previsto nel

presente caso costituisce un uso non omologato ai sensi dell'articolo 71c

OAMal.

Un articolo allegato alla documentazione di richiesta2

descrive le esperienze fatte con l'impiego di ataluren su quattro pazienti

colpiti da DMD non più in grado di camminare. In questo contesto si è

osservato che l'età media in cui i pazienti hanno perso la capacità di

camminare è di 10,1 ± 0,5 anni. L'età media all'inizio della terapia con

ataluren è invece di 14,1 ± 1,4 anni. Dagli ecocardiogrammi, dai test sulla

funzionalità dei polmoni e dalle valutazioni della forza muscolare eseguiti in

serie è emersa una lieve mitigazione del decorso della malattia dopo l'inizio

del trattamento con ataluren. Un possibile effetto collaterale di ataluren è la

riduzione del BMI. Non sono emersi effetti clinici indesiderati e nemmeno anomalie

di rilievo nei valori di laboratorio di routine. Gli autori giungono alla

conclusione che la terapia con ataluren pare aver prodotto nei pazienti

esaminati un leggero miglioramento del decorso clinico a fronte di un buon

livello di sicurezza. Servono tuttavia studi clinici più ampi per valutare l'importanza

di ataluren e i suoi effetti a lungo termine sulla progressione della malattia

nei pazienti colpiti da DMD dovuta a una mutazione nonsenso (nmDMD) non più in

grado di camminare. Oltre alle funzioni motorie degli arti superiori, a

quelle cardiache e a quelle polmonari, sarà importante valutare anche le

capacità cognitive ed emotive prima e dopo il trattamento con ataluren. Va

inoltre osservato che nel quadro degli esami di laboratorio di routine sia delle

funzioni cardiache che di quelle polmonari eseguiti su questa ridotta coorte di

studio sono emerse notevoli fluttuazioni sia intraindividuali che

interindividuali.

In uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in

doppio-cieco, con gruppo di controllo placebo, condotto in 54 posti situati in

18 Paesi3 sono stati esaminati l'efficacia e la sicurezza di

ataluren su un totale di 230 giovani in grado di camminare con un'età

media di 9 anni (fascia d'età tra i 7 e i 10 anni e fra gli 8 e i 10 anni) secondo

una randomizzazione in rapporto 1 a 1, affetti da nmDMD. Lo studio comprendeva

un periodo di screening di due settimane. I criteri di partecipazione allo

studio prevedevano sintomi clinici o indizi caratteristici all'età di 6 anni,

un innalzamento della creatinchinasi nel siero, difficoltà a camminare, la

presenza comprovata di una mutazione nonsenso del gene della distrofina, l'assunzione

sistemica di corticosteroidi da almeno sei mesi prima del reclutamento per lo

studio, senza cambiamenti significativi del dosaggio o dello schema di dosaggio

(non in relazione a una variazione del peso corporeo) da almeno tre mesi prima

dell'inizio del trattamento e la prospettiva che questa situazione non cambi

durante lo studio, e infine una distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6 minute

walking distance, 6MWD) di 150 m o più e un valore pari o inferiore all'80 per

cento del valore normalmente previsto per l'età e l'altezza.

Per quanto concerne l'endpoint primario di efficacia, applicando

il metodo dei minimi quadrati dopo 48 settimane è risultato una variazione

media della 6MWD di -47,7 m rispetto al valore di partenza (SE 9,3) nei

pazienti trattati con ataluren e di -60,7 m (SE 9,3) in quelli trattati con il

placebo, per una differenza di 13 m (SE 10,4), 95 per cento CI da -7,4 a 33,4;

p=0,213. La differenza osservata corrispondeva a 15,4 m. In un sottogruppo

predefinito di pazienti con un valore 6MWD di partenza tra 300 e 400 m il

trattamento con ataluren ha portato, alla settimana 48, a una variazione media

statisticamente rilevante del minimo quadrato di -27,0 m (SE 12,6) nei pazienti

trattati con ataluren e di -69,9 m (SE 12,1) in quelli trattati con il placebo,

per una differenza di 42,9 m (SE 15,9), 95 per cento CI da 11,8 a 74,0; p=0-007.

Gli autori fanno notare che secondo nuove conoscenze disponibili

una variazione del valore 6MWD inferiore a 30 m sarebbe clinicamente

auspicabile dal punto di vista delle capacità indicate dagli stessi pazienti e

della qualità di vita legata alla salute. Sebbene la variazione della 6MWD

nella popolazione intention-to-treat non sia risultata statisticamente

rilevante, il vantaggio osservato nei pazienti con un valore 6MWD di partenza

tra 300 e 400 m comprova l'utilità clinica di ataluren rispetto al placebo, in

particolare se si prende in considerazione il complesso dei dati. I dati qui

presentati confermano l'utilità clinica di ataluren per il mantenimento della

funzione muscolare.

Il Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA), l'organo superiore del

sistema sanitario tedesco, attribuisce a Translarna® un beneficio

supplementare modesto.

Nelle direttive NICE4, di recente pubblicazione, il

trattamento di routine con Translarna® secondo l'omologazione viene

raccomandato per pazienti affetti da DMD nel quadro di un accordo confidenziale

di sconto.

In uno studio clinico del 20215 (NCT01557400) è stato esaminato

l'effetto di ataluren sugli stadi clinicamente rilevanti del decorso della

malattia, mettendo a confronto i pazienti affetti da nmDMD trattati nello

studio 019 con ataluren in combinazione alla terapia standard con pazienti

affetti da DMD trattati solo con la terapia standard, nel quadro del

Cooperative International Neuromuscular Research Group Duchenne Natural History

Study (CINRG DNHS; ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT00468832).

Dalle analisi del propensity score matching è emerso che la

somministrazione di ataluren con una dose di 40 mg/kg/giorno in combinazione

alla terapia standard ha posticipato l'età al momento della perdita della capacità

di camminare dei pazienti affetti da nmDMD che figurano nel registro STRIDE

(Strategic Targeting of Registries and International Database of Excellence) in

modo significativo rispetto ai pazienti colpiti da DMD trattati solo con la terapia

standard, in una coorte naturale esterna nel quadro del CINRG DNHS. Nei

pazienti trattati con ataluren più terapia standard, il differimento dell'età

al momento della perdita della capacità di camminare è di 2,2 anni (p = 0,0006)

e in quelli non più in grado di camminare il differimento dell'età al momento

della riduzione della capacità vitale forzata prevedibile del <60 per cento

è di 3,0 anni (p = 0,0004). La terapia con ataluren in combinazione alla

terapia standard ritarda il progredire della malattia e mostra un beneficio per

Fatti

i pazienti affetti da nmDMD, siano essi in grado di camminare oppure non più.

Secondo uno studio su pesci zebra6 il meccanismo d'azione

di ataluren non è ancora spiegato in modo esaustivo. I risultati ottenuti su

pesci zebra transgenici sembrerebbero però comprovare che la sostanza stimola

la traduzione della distrofina da parte di diversi codoni d'inizio. Sono

tuttavia necessari ulteriori dati per spiegare in modo esaustivo questo

meccanismo e per individuare il gruppo di pazienti che meglio rispondono all'ataluren.

Uno studio di casi retrospettivo longitudinale svedese7

ha analizzato i dati di un trattamento con ataluren condotto su 11 giovani

affetti da nmDMD per una durata mediana di 6,3 anni. A nove pazienti ataluren è

stato somministrato nel quadro dello studio prospettivo controllato e dello

studio di estensione. A due pazienti la sostanza è stata somministrata con un'applicazione

off-label. Tutti i pazienti sono stati inseriti nel registro STRIDE. Tutti i

pazienti stavano seguendo una terapia con corticosteroidi stabile e adeguata al

peso, iniziata in media intorno ai 4 anni (fascia d'età da 3 a 5 anni). I pazienti

considerati avevano iniziato la terapia ciascuno a un'età diversa e con un'eterogenea

durata della malattia. L'età media fino alla quale si è protratta l'osservazione

clinica si aggira intorno ai 16,2 anni (fascia d'età da 12,2 a 26,45 anni). L'età

media all'inizio della terapia con ataluren è di 8,4 anni (fascia d'età da 5,2

a 14,4 anni) e la durata media della stessa è stata di 2312 giorni (arco

temporale tra 1472 e 3413 giorni). In quattro casi la terapia con ataluren è

stata interrotta a un'età media di 17,6 anni (fascia d'età tra 14,2 e 25,5

anni). La perdita della capacità di camminare è sopraggiunta a un'età media di

13,2 anni (fascia d'età tra 8,5 e 18,1 anni). Ataluren è stato ben tollerato e

ha provocato soltanto effetti indesiderati minimi. I limiti dello studio sono

le dimensioni ridotte della coorte, l'ampiezza della fascia d'età dei

partecipanti e la differenza tra gli stadi della malattia all'inizio della terapia

e per la durata dello studio nei vari pazienti nonché la mancanza di un gruppo

di controllo. Inoltre, la maggior parte dei pazienti ha partecipato a diversi

studi clinici con protocolli di studio differenti. Ciò ha reso più difficile

rilevare un set di dati omogeneo su un determinato periodo per tutti i

pazienti. Sulla base dei risultati, gli autori giungono alla conclusione che

i pazienti affetti da nmDMD possono trarre beneficio dal trattamento con

ataluren. La terapia dovrebbe essere presa in considerazione non appena viene

formulata la diagnosi e va portata avanti sotto attenta osservazione anche dopo

la perdita della capacità di camminare, poiché i pazienti ne possono

beneficiare anche per quanto concerne la funzione polmonare e la motricità degli

arti superiori.

Nel 2020 Mercuri et al.8 hanno pubblicato un set di

dati ottenuti dal confronto tra la terapia con ataluren di pazienti iscritti

nel registro STRIDE e la terapia standard con glucocorticoidi di pazienti

iscritti nel registro del CINRG DNHS. I risultati mostrano una ritardata

progressione dei sintomi nei pazienti affetti da DMD trattati con ataluren

rispetto a quelli trattati con i corticosteroidi. È inoltre emersa una

differenza statisticamente rilevante per quanto concerne l'età al momento della

perdita della capacità di camminare.

In base a un rapporto peritale pubblicato nel 20209 («Therapie

nichtgehfähiger Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne»), gli indizi

Considerandi

del rallentamento della progressione della malattia sul fronte sia dell'età

al momento della perdita della capacità di camminare che del peggioramento

della forza muscolare a livello prossimale e della funzione polmonare vanno

a sostegno di una prosecuzione della terapia con ataluren anche nei pazienti

non più in grado di camminare. Nello stesso rapporto si indica però anche

che non esistono ad oggi direttive nazionali o internazionali per il

trattamento della DMD. Anche nelle raccomandazioni di consenso pubblicate, attualmente

per i pazienti che non sono più in grado di camminare non vengono prese in

considerazione le terapie farmacologiche, fatta eccezione per la

raccomandazione (non applicata in modo generale) di non interrompere la terapia

con corticosteroidi dopo la perdita della capacità di camminare.

Il sito Uptodate10 indica che in alcuni Paesi sono

disponibili terapie genetiche (eteplirsen, golodirsen, vittolarsen e ataluren).

Queste terapie aumentano l'espressione della distrofina, ma non è comprovato

un beneficio clinico.

Nel suo parere del 23 gennaio 2023, alla luce delle informazioni

agli atti e in assenza di una chiara e comprovata evidenza riguardo all'efficacia

di ataluren nel rallentare la progressione dei disturbi a livello degli arti

superiori, della funzione polmonare e cardiaca nei pazienti che non sono più in

grado di camminare, il SMR raccomanda di non assumere i costi per una terapia

con Translarna®.

Parere dell'UFAS

Vi ricordiamo che per la richiesta di assunzione dei costi è

necessario fornire un rapporto medico attuale dal quale sia possibile evincere

la diagnosi, il decorso della malattia e la terapia in atto.

Per Translarna® sono disponibili un'autorizzazione europea e una

base allargata di dati per il suo impiego nei pazienti in grado di camminare.

Per la somministrazione di ataluren a pazienti che non sono più in grado di

camminare esistono attualmente solo indizi poco solidi di un possibile leggero

miglioramento del decorso clinico. Pertanto non esistono prove scientifiche

sufficienti e l'impiego in questo caso sarebbe sperimentale. L'AI non è tenuta a

fornire prestazioni per il rimborso del costo delle terapie sperimentali.

Concordiamo dunque con il parere del SMR e raccomandiamo in questo singolo caso

di non assumere i costi per la terapia con Translarna®. (…)" (le

sottolineature sono della redattrice).

Sulla scorta di questo parere, il 14 aprile 2023 (doc. VIII/1) l'Ufficio

assicurazione invalidità ha emesso un progetto di decisione con cui non ha

concesso la garanzia per il medicamento Translarna® e con decisione del 30

maggio 2023 (doc. VIII/2) ha confermato la sua presa di posizione.

2.4

Con il ricorso del 26 giugno 2023

il papà dell'assicurato ha prodotto il parere del 15 giugno 2023 (doc. A) della

dr.ssa med. __________, la quale ha contestato la decisione del 30 maggio 2023

affermando quanto segue:

" (…) Der Patient ist bei Ihnen unter GgV 184 bekannt. Er leidet an

einer Muskeldystrophie Duchenne, der eine Nonsense-Mutation im DMD-Gen zugrunde

liegt. Diese Mutation qualifiziert für eine Therapie mit Ataluren. Das

Medikament unterliegt Artikel 71.

Leider bestehen keine publizierten Studien, die

die Wirksamkeit von Ataluren bei Beginn nach Verlust der Gehfähigkeit sicher

belegen. Aber im Paper von Humbertclaude et al. wird die Heterogenität der

Duchenne-Patienten behandelt und den Einfluss des Zeitpunkts der Verlust der

Gehfähigkeit auf die motorische Funktion, die Skolioseentstehung und die

Lungenfunktion und dass Patienten mit Duchenne Muskeldystrophie einen Grossteil

ihres Lebens nicht-ambulant verbringen. Der dem Medikament Ataluren zugrundeliegende

Mechanismus endet nicht mit dem Verlust der Gehfähigkeit und daher ist ein

Schutz der muskulären Restfunktion somit jederzeit angebracht.

Anhand des STRIDE Registers konnte zusätzlich

gezeigt werden, dass die Handfunktion unter Ataluren sich später verschlechtert.

(https://www.mdaconference.org/abstract-library/ataluren-preserves-upper-limb-function-in-nmdmd-patients-from-study-041-a-phase-3-placebo-controlled-trial-and-the-stride-registry/).

Dispositivo

Aus diesen Gründen möchte ich um Kostenübernahme

von Ataluren für oben genannten Patenten bitten.".

Su questo scritto si è pronunciata la dr.ssa med. __________ del

Servizio Medico Regionale il 6 luglio 2023 (doc. IX/1):

" (…) Nel

rapporto medico datato 15.06.2023 la Dr.ssa med. __________, __________, riferisce

che al momento purtroppo non esistono studi clinici validi che dimostrano l'efficacia

del trattamento con Ataluren, nei pazienti non più in grado di deambulare.

La neuropediatra riferisce che tuttavia nel Paper di Humbertclaude

et al. dove viene trattata l'eterogeneità dei pazienti con DMD, viene

sottolineato come il momento in cui viene persa la capacità di deambulare

influisce sulle restanti funzioni motorie, sulla comparsa di scoliosi e sul

peggioramento della funzione polmonare. Inoltre secondo la neuropediatra va

considerato che i pazienti con distrofia muscolare Duchenne, trascorrono gran

parte della loro vita non più in grado di camminare. Secondo la neuropediatra

il meccanismo d'azione di Ataluren non si interromperebbe neanche una volta persa

la capacità di deambulare ma continuerebbe a garantire un mantenimento delle

funzioni muscolari restanti.

La neuropediatra afferma che, secondo il registro STRIDE (strategic

targeting of registries and international database of excellence), la funzione

delle mani peggiorerebbe più tardivamente nei pazienti trattati con Ataluren.

Valutazione:

Lo studio di Humbertclaude et al. citato dalla Dr.ssa med. __________,

tratta l'eterogeneità della malattia di Duchenne, identificando gruppi con

evoluzione della malattia più o meno severa/rapida e conclude che il numero di

pazienti da includere in trials clinici per dimostrare l'efficacia di un

eventuale trattamento varia ed è differente a seconda del gruppo evolutivo

esaminato. Non si tratta pertanto di uno studio specifico per il medicamento in

questione e non è quindi possibile trarre conclusioni rilevanti per questo

caso.

Inoltre il registro STRIDE, da quanto possiamo evincere dalle

informazioni forniteci dalla neuropediatra, include pazienti ancora in grado di

deambulare (6-minute walk distance (6MWD) ≥150m) e quindi presumere che

anche per un paziente non più in grado di deambulare ci sia beneficio in

termini di riduzione della compromissione della motricità delle mani,

rappresenta una speculazione non dimostrata.

Per tutto quanto esposto sopra, il complemento di informazioni

fornito dalla neuropediatra non modifica la nostra presa di posizione

precedente, riguardo la presa a carico dei costi per Ataluren.

La decisione deve venire sottoposta all'UFAS (…)".

L'Ufficio federale delle assicurazioni sociali si è così espresso il

10 agosto 2023 (doc. IX/2):

" (…) L'assicurato

non è più in grado di camminare dal febbraio del 2022.

(…).

Secondo la lettera del 15 giugno 2023 del medico curante, la

dott.sa __________, capoclinica del reparto di neuropediatria dell'Ospedale

universitario pediatrico di __________, è idoneo alla terapia con Translarna®

sulla base della mutazione nonsense del gene della distrofina l'assicurato.

Sebbene non esistano studi che dimostrino in modo chiaro l'efficacia di

ataluren nei pazienti che non sono più in grado di camminare, nella

pubblicazione di Humbertclaude et al. viene descritto come il medicamento sia

in grado di influire sul momento in cui si perdono la capacità di camminare e

le funzioni motorie o in cui si sviluppa una scoliosi e peggiora la funzione

polmonare a fronte dell'eterogeneità dei pazienti Duchenne.

Translarna® è stato approvato dall'Agenzia europea per i

medicinali (EMA) per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne

dovuta a una mutazione nonsense del gene della distrofina in pazienti di età

pari e superiore ai due anni ancora in grado di camminare. Il 31 luglio

2014 Translarna® ha ricevuto un'autorizzazione all'immissione in commercio «subordinata

a condizioni» valida in tutta l'UE.

Sulla base della banca dati francese sulla distrofinopatia, in

Humbertclaude et al.1 sono stati analizzati i dati clinici,

istochimici e molecolari di 278 pazienti affetti da DMD con una mutazione DMD

accertata durante un periodo medio di follow-up di 14,2 anni. I pazienti sono

stati suddivisi in tre gruppi in base al momento in cui si sono verificati la

perdita della capacità di camminare, la perdita delle capacità motorie e

respiratorie e l'arresto della crescita polmonare. Dai risultati è emerso che

il numero di partecipanti agli studi clinici necessario per dimostrare l'efficacia

di un potenziale trattamento dipende dal gruppo di sviluppo studiato. Tuttavia,

questo studio di registro non ha analizzato l'efficacia di ataluren e quindi

non permette di esprimersi in merito al suo impiego nel caso in questione.

Il poster allegato «Ataluren Preserves Upper Limb Function in

nmDMD Patients From Study 041, a Phase 3 Placebo-Controlled Trial, and the

STRIDE Registry» di Werner et al. indica che verrà effettuata una valutazione

della capacità funzionale dell'arto superiore (PUL) nei pazienti con nmDMD che

ricevono ataluren più la terapia standard (SoC) rilevati nello studio 041

(NCT03179631) e nel registro STRIDE.

Nello studio 041, di fase III, svolto in doppio cieco e con

controllo placebo, 360 bambini affetti da nmDMD, di età superiore ai 5 anni,

sono stati randomizzati in rapporto 1:1 con una terapia stabile di

corticosteroidi e una distanza percorsa a piedi in 6 minuti di 150 metri o più

(6 minute walking distance, 6MWD). Lo studio non contiene dunque alcun dato

sull'impiego di ataluren su pazienti non più in grado di camminare e i

suoi risultati non possono essere applicati al caso in esame. Per quanto

riguarda il registro STRIDE (NCT02369731), «Registry of Translarna

(Ataluren) in Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy (nmDMD)») si

tratta di uno studio di osservazione multicentro (post-approval safety study

[PASS]) della durata di circa due anni che raccoglie i dati sulla sicurezza e sull'efficacia

della terapia dei 360 pazienti oggetto dello studio 041.

Secondo il parere del SMR del 6 luglio 2023 le informazioni

supplementari inoltrate dalla dott.ssa __________ non modificano la precedente

raccomandazione. Poiché lo studio di Humbertclaude et al. non è uno studio

specifico sull'ataluren, non è possibile trarre conclusioni per il caso in

questione. Inoltre, il registro STRIDE include pazienti ancora in grado di

percorrere una 6MWD di 150 metri o più, per cui l'ipotesi che ataluren permetta

di ridurre la disabilità motoria degli arti superiori nei pazienti che non sono

più in grado di camminare non è comprovata.

Parere dell'UFAS

Condividiamo la valutazione del SMR secondo cui le nuove

informazioni presentate dalla dott.ssa __________ non consentono tuttora di

comprovare e giustificare l'impiego di ataluren nel caso dell'assicurato in

questione. Di conseguenza non esistono prove scientifiche sufficienti e l'impiego

in questo caso sarebbe sperimentale. Manteniamo pertanto la nostra

raccomandazione di non assumere i costi per una terapia con Translarna® in

questo singolo caso." (le evidenziature sono della redattrice).

2.5. Il ricorrente, nato nel 2008, ha

iniziato a riscontrare disturbi motori all'età di 8 anni, da agosto 2021 ha

necessitato di sostegno per deambulare solo per qualche passo e da dicembre

2021 utilizza esclusivamente la carrozzella per gli spostamenti. Nel febbraio

2022 v'è stato un ulteriore peggioramento e da allora non è più in grado di

camminare. Gli esami genetici eseguiti in Italia nel maggio 2022 (doc. 4) hanno

confermato la mutazione del gene distrofina, mutazione nonsenso, inizialmente

individuata nell'ottobre 2017/febbraio 2018, e gli esami cardiologici hanno

evidenziato una funzione sistolica ai limiti inferiori della norma (frazione di

eiezione 51%) e un blocco di branca destro. È stata altresì rilevata una

sindrome disventilatoria restrittiva di entità moderata. All'assicurato è stata

quindi diagnosticata la distrofia muscolare di Duchenne, con mutazione nonsenso

del gene della distrofina (nmDMD).

Il 24 ottobre 2022 l'Ufficio assicurazione invalidità ha

riconosciuto questa condizione quale infermità congenita secondo il n. 184

OIC-DFI, a decorrere dalla sua entrata nel nostro Paese,

La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia genetica che

gradualmente causa debolezza e perdita della funzione muscolare dovuta al

deficit di distrofina, una proteina che si trova nei muscoli e che contribuisce

a proteggerli dai danni durante la contrazione e il rilassamento. Nelle persone

che sono colpite da questa mutazione genetica nonsenso i muscoli subiscono

lesioni e nel tempo perdono le proprie funzioni.

La dr.ssa med. __________, capoclinica del servizio di

neuropediatria dell'Ospedale universitario pediatrico di __________ che ha

visitato per la prima volta l'assicurato il 17 novembre 2022 (doc. 82), ha

ritenuto opportuna, stante la mutazione genetica nonsenso, una terapia con

Ataluren, perciò il 13 dicembre 2022 ha richiesto all'Ufficio AI, e nuovamente

il 19 gennaio 2023, di assumersi i costi del medicamento Translarna® contenente

questo principio attivo.

Il farmaco Translarna® è stato reso disponibile nell'Unione

Europea nel 2014 grazie a una procedura autorizzativa dell'Agenzia Europea per i

Medicinali (EMA) denominata "immissione in commercio condizionata",

valida per 5 anni e già rinnovata nel 2017. Questo farmaco è destinato ai

pazienti con distrofia muscolare di Duchenne con specifica mutazione genetica

chiamata nonsenso (nmDMD). Inizialmente approvato per i pazienti dai 5 anni,

dal 2021 lo è anche per i bambini di età superiore ai due anni.

Translarna® è attualmente l'unico trattamento possibile per i

pazienti con distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsenso, colpisce

all'origine la malattia e non si limita a contrastare i sintomi; con questo

farmaco sono stati trattati oltre 3'000 pazienti nei 50 Paesi in tutto il mondo

in cui è commercializzato e più di 700 sono stati coinvolti nei trials clinici

(https://www.osservatoriomalattierare.it/malattie-rare/distrofia-muscolare-di-duchenne/20138-duchenne-dal-chmp-una-decisione-negativa-su-translarna-ma-per-ora-nessuno-stop-alla-somministrazione-del-farmaco).

In Svizzera, trattandosi di un medicamento non omologato dall'Istituto

svizzero per gli agenti terapeutici (Swissmedic), Translarna® può essere

importato dall'estero come medicamento pronto per l'uso se è omologato per la

corrispondente indicazione da uno Stato con un sistema di omologazione

riconosciuto come equivalente da Swissmedic.

Si tratta, quindi, di un medicamento unlicensed-use, la cui

un'assunzione dei costi ricade sotto l'art. 71c OAMal e dunque deve adempiere

alle condizioni di cui all'art. 71 cpv. 1 lett. a o b.

Nel caso di specie torna applicabile la lettera b, che prevede che

l'assicurazione obbligatoria delle cure medico-sanitarie assume i costi del

farmaco importato non omologato se l'impiego del medicamento promette un

elevato beneficio terapeutico contro una malattia che può avere esito

letale per l'assicurato o può provocare danni gravi e cronici alla sua salute

e, a causa della mancanza di alternative terapeutiche, un altro trattamento

omologato efficace non è disponibile.

È pacifico che Translarna® è stato approvato dall'EMA per trattare

le persone affette da nmDMD che sono ancora in grado di deambulare ed è

altrettanto indiscusso che quando, gli è stato prescritto, RI 1 già non

camminava più.

La stessa dr.ssa med. __________ ha espressamente rilevato che il

preparato Ataluren è impiegato per il trattamento della distrofia muscolare di

Duchenne nelle persone con più di due anni che deambulano. La neuropediatra ha

però osservato che anche nei pazienti che non camminano più si è visto un

effetto positivo di Ataluren sulla funzione dei muscoli delle estremità

superiori.

Se non che, i due studi scientifici citati dalla curante nella presa

di posizione di dicembre 2022, sono stati analizzati dapprima dal Servizio

Medico Regionale, il quale ha rilevato che il primo, pubblicato nel 2018, era

stato eseguito su un campione troppo ristretto di pazienti seppure non più in

grado di camminare, mentre il secondo, pubblicato nel 2017, sebbene abbia

riscontrato l'efficacia di Ataluren, era stato effettuato su pazienti con nmDMD

che erano ancora in grado di camminare.

L'UFAS, nel suo primo parere del 6 aprile 2023, ha passato in

rassegna questi e altri studi, alcuni dei quali riguardavano pazienti colpiti

da DMD non più in grado di camminare ed altri giovani che ancora potevano

deambulare.

Per ogni studio che ha analizzato, l'Ufficio federale delle

assicurazioni sociali ha riassunto i risultati ottenuti dai ricercatori.

Uno ha concluso nel 2018 che la terapia con Ataluren sembrava aver

prodotto un leggero miglioramento del decorso clinico, ma servivano studi

clinici più ampi per valutarne l'importanza e i suoi effetti a lungo termine

sui pazienti non più in grado di camminare.

Un altro studio, pubblicato nel 2017, ha comprovato l'utilità

clinica di Ataluren rispetto al placebo per il mantenimento della funzione

muscolare, ma era stato condotto su 230 giovani in grado di camminare.

Uno studio clinico ha rilevato nel 2021 che la terapia con

Ataluren in combinazione con la terapia standard ritarda il progredire della

malattia e mostra un beneficio per i pazienti affetti da nmDMD, sia per quelli

ancora in grado di camminare sia per quelli che non deambulano più.

L'Ufficio federale ha ritenuto che la ricerca svedese pubblicata

nel settembre 2021 ha dei limiti, quali le dimensioni ridotte della coorte, l'ampiezza

della fascia d'età dei partecipanti, la differenza tra gli stadi della malattia

all'inizio della terapia, la durata dello studio nei vari pazienti, la mancanza

di un gruppo di controllo e il fatto che la maggior parte dei pazienti ha

partecipato a diversi studi clinici con protocolli di studio differenti. Tutto

ciò ha reso più difficile rilevare un set di dati omogeneo su un determinato

periodo per tutti i partecipanti. Per i ricercatori, i risultati ottenuti

portano alla conclusione che i pazienti affetti da nmDMD che ancora camminano possono

trarre beneficio dal trattamento con Ataluren, terapia che dovrebbe essere

continuata anche dopo la perdita della capacità di camminare, poiché i pazienti

ne possono beneficiare per la funzione polmonare e la motricità degli arti

superiori.

In pazienti ancora in grado di camminare, uno studio del 2020 ha

mostrato una ritardata progressione dei sintomi nei partecipanti affetti da DMD

trattati con Ataluren rispetto a quelli trattati solo con corticosteroidi.

In un altro rapporto pubblicato nel 2020, i risultati ottenuti sul

rallentamento della progressione della malattia per quanto concerne sia l'età

al momento della perdita della capacità di camminare sia il peggioramento della

forza muscolare a livello prossimale e la funzione polmonare, propendevano per

continuare la terapia con Ataluren anche nei pazienti non più in grado di

camminare. Era altresì evidenziato che nei pazienti che non possono più

deambulare non sono prese in considerazione le terapie farmacologiche, se non

quella con corticosteroidi.

Nel suo secondo parere del 10 agosto 2023, l'Ufficio federale delle

assicurazioni sociali ha esaminato lo studio del 2011 citato dalla dr.ssa med. __________,

che però non ha analizzato l'efficacia di Ataluren sui 278 pazienti affetti da

DMD con una mutazione accertata, perciò non poteva fungere da base per

esprimersi sul caso del ricorrente.

Anche la seconda ricerca indicata dalla neuropediatra nel suo

scritto del 15 giugno 2023 è stata eseguita su bambini (360) affetti da nmDMD

che erano ancora in grado di camminare, visto che è stata analizzata la distanza

percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD). Essa non apporta quindi alcun dato sull'impiego

di Ataluren su pazienti che non sono più in grado di deambulare, cosicché neanche

questi risultati a cui giunge possono essere applicati al caso in esame.

2.6. Sulla scorta della dettagliata e

chiara analisi compiuta dall'SMR e dall'UFAS sugli studi scientifici esistenti,

anche recenti, sulla distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsenso del

gene della distrofina e sull'impiego del preparato Ataluren sui giovani

pazienti che ne sono affetti, secondo questo Tribunale, non è possibile trarre

la conclusione che l'assunzione di Translarna® permetterebbe al ricorrente, non

più in grado di camminare da febbraio 2022, di conferirgli, come richiesto dall'art.

71a cpv. 1 lett. b OAMal in connessione con l'art. 71c cpv. 1 OAMal, a cui

rinvia l'art. 3decies cpv. 1 OAI su mandato dell'art. 14ter

cpv. 3 lett. c LAI, un elevato beneficio terapeutico contro l'infermità

congenita n. 184 OIC-DFI.

D'altronde, già alla visita neurologica del 30 maggio 2022 (doc.

4) eseguita in Italia presso l'Azienda ospedaliera universitaria __________ di __________,

la Prof.ssa __________ aveva affermato che "Si discute coi familiari ed il paziente il tipo di mutazione e la

possibilità teorica di beneficiare del trattamento con Ataluren, se in futuro

verrà esteso ai pazienti non deambulanti.".

La stessa dr.ssa med. __________, come visto, ha riconosciuto che

Ataluren viene impiegato nel caso di pazienti deambulanti, ma non ha escluso un

utilizzo anche per i giovani che non camminano più apportando, a suo dire,

ugualmente dei vantaggi.

Tuttavia, come è emerso dal parere dell'UFAS, questi benefici

terapeutici non sono ancora stati studiati a sufficienza a livello internazionale

e quindi non vi sono dati clinici soddisfacenti a cui ci si può senza dubbio

attenere in merito all'impiego di Ataluren anche in pazienti non più in

grado di deambulare.

In effetti, i diversi studi analizzati dall'Ufficio federale hanno

evidenziato che non è possibile, attualmente, giungere a una conclusione

univoca. Sia per la quantità dei partecipanti sia per l'eterogeneità dei

soggetti e dello stadio della malattia sia ancora per la fascia d'età degli

stessi come pure per il diverso scopo alla base di ciascuna di queste ricerche,

gli scienziati non sono pervenuti alla conclusione, necessaria secondo l'art.

71a cpv. 1 lett. b OAMal, che Translarna® "promette

un elevato beneficio terapeutico contro una malattia che può avere esito letale

per il ricorrente o che può provocare danni gravi e cronici alla sua salute e,

a causa della mancanza di alternative terapeutiche, come in specie, un altro

trattamento omologato efficace non è disponibile." anche per i

pazienti che non deambulano più come l'assicurato.

Anche la dr.ssa __________ ha riconosciuto, ancora nel giugno

2023, che non esistono studi pubblicati che dimostrino in modo affidabile l'efficacia

di Ataluren dopo la perdita della capacità di camminare e quelli che ha

indicato in quell'occasione sono stati debitamente analizzati dall'UFAS ma,

come detto, non sono stati ritenuti idonei a giustificare la validità dell'impiego

di Ataluren anche per pazienti non più in grado di deambulare.

Ad oggi, quindi, non è dato sapere, sulla base di studi scientifici

mirati e pubblicati, se Translarna® può comunque apportare degli evidenti

benefici clinici agli arti superiori e alla funzione polmonare delle persone

affette da nmDMD che già non sono più in grado di camminare e che non

hanno mai assunto questo farmaco prima di perdere la motricità delle gambe.

2.7. Va infine evidenziato che per quanto

concerne la validità di questo preparato per i giovani che ancora possono

camminare, nel 2014 Translarna® ha ottenuto l'autorizzazione condizionata

all'immissione in commercio in Europa e nel 2017 il rinnovo.

Il 15 settembre 2023 l'azienda produttrice del farmaco ha diffuso

la notizia che gli esperti dell'EMA (il Comitato per i medicinali per uso umano

[CHMP]) hanno dato parere negativo alla richiesta di conversione dell'autorizzazione

condizionata di Translarna® in autorizzazione piena per il trattamento della

distrofia muscolare di Duchenne con mutazioni nonsenso.

Il parere negativo del Comitato europeo si applica anche al

rinnovo dell'autorizzazione condizionata esistente (https://parentproject.it/2023/09/15/il-chmp-emette-un-parere-su-translarna-per-la-conversione-in-autorizzazione-completa/).

L'azienda americana ha chiesto all'Agenzia europea per i

medicinali un riesame di questo parere negativo, ritenendo che i dati raccolti

nel registro STRIDE confermino in modo univoco il beneficio a lungo termine di

Translarna® nel ritardare la perdita della deambulazione.

In questa fase di riesame, che continuerà probabilmente fino alla

fine di gennaio 2024, nonostante il parere del CHMP pubblicato a settembre 2023,

Translarna® rimane disponibile per i pazienti attualmente in trattamento in

Europa e i medici possono continuare a prescriverlo ai nuovi pazienti (https://parentproject.it/ 2023/11/08/translarna-piccolo-aggiornamento-da-ptc-therapeutics/).

Il 5 dicembre 2023 il produttore ha aggiornato la situazione delle

sue attività in Europa e negli Stati Uniti, rilevando di attendere per la fine

di gennaio 2024 il parere del Comitato per i medicinali per uso umano, che

potrà essere ratificato da parte della Commissione europea entro i successivi

67 giorni.

Nel suo comunicato l'azienda ha inoltre ricordato, in particolare,

l'origine e lo scopo di Translarna® come pure la natura e gli effetti della

distrofia muscolare di Duchenne (https://www.prnewswire.com/news-releases/ptc-therapeutics-provides-updates-on-translarna-regulatory-activities-302006665.html)

per i pazienti ancora deambulanti.

2.8. In conclusione, in assenza di prove

scientifiche che giustifichino l'impiego di un farmaco pronto per l'uso non

omologato in Svizzera che, al momento attuale, non promette un elevato

beneficio terapeutico contro la nmDMD per la motricità degli arti superiori - e

per la funzione polmonare -, l'Ufficio assicurazione invalidità non è tenuto ad

assumersi i costi del medicamento Translarna® (Ataluren), omologato all'estero unicamente

per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsenso

in pazienti ancora in grado di camminare che hanno almeno due anni (https://www.prnewswire.com/news-releases/ptc-therapeutics-provides-updates-on-translarna-regulatory-activities-302006665.html),

per l'assicurato che (invece) non è più in grado di deambulare.

La decisione impugnata deve essere pertanto confermata.

2.9. Il 1° gennaio 2021 è entrata in

vigore una modifica della LPGA. L'art. 61 lett. a LPGA prevede ora unicamente

che la procedura deve essere semplice, rapida, di regola pubblica, ma non più

anche gratuita per le parti.

Dalla medesima data è entrato in vigore l'art. 61 lett. fbis

LPGA, secondo cui in caso di controversie relative a prestazioni, la procedura

è soggetta a spese se la singola legge interessata lo prevede; se la singola

legge non lo prevede il tribunale può imporre spese processuali alla parte che

ha un comportamento temerario o sconsiderato.

Per l'art. 69 cpv. 1bis

LAI, la procedura di ricorso dinanzi al tribunale cantonale delle assicurazioni

in caso di controversie relative a prestazioni dell'AI è soggetta a spese. L'entità

delle spese è determinata fra Fr. 200.- e Fr. 1'000.- in funzione delle spese

di procedura e senza riguardo al valore litigioso (DTF 133 V 402; STF

9C_156/2009 del 7 aprile 2009; STF 8C_393/2008 del 24 settembre 2008).

Visto l'esito della vertenza,

le spese per complessivi Fr. 500.- vanno poste a carico del ricorrente.

Per questi motivi

dichiara e pronuncia

1. Il ricorso è respinto.

2. Le spese di Fr. 500.- sono poste a

carico del ricorrente.

3. Comunicazione agli interessati i

quali possono impugnare il presente giudizio con ricorso in materia di diritto

pubblico al Tribunale federale,

Schweizerhofquai 6, 6004 Lucerna, entro 30 giorni dalla comunicazione. L'atto

di ricorso, in 3 esemplari, deve indicare quale decisione è chiesta invece di

quella impugnata, contenere una breve motivazione, e recare la firma del

ricorrente o del suo rappresentante. Al ricorso dovrà essere allegata la

decisione impugnata e la busta in cui il ricorrente l'ha ricevuta.

Per il Tribunale cantonale delle

assicurazioni

Il presidente Il

segretario di Camera

Daniele Cattaneo Gianluca

Menghetti