Guide complémentaire Conformité aux BPF des fabricants étrangers

1 Introduction et objet

Le présent guide complémentaire vise à préciser quels documents peuvent être remis dans le cadre d’une demande d’octroi de première autorisation ou d’une modification mineure soumise à notification a posteriori de type IA/IAIN, d’une modification mineure soumise à notification préalable de type IB ou d’une modification majeure de type II pour un médicament à usage humain ; ainsi que d’une demande d’octroi de première autorisation ou d'une modification avec ou sans évaluation d'un médicament vétérinaire déjà autorisée afin d’apporter les preuves que le responsable technique (RT) a bien vérifié la conformité aux BPF (BPF, Bonnes Pratiques de Fabrication ; en anglais : GMP, Good Manufacturing Practice) des fabricants étrangers de principes actifs pharmaceutiques et/ou de médicaments prêts à l’emploi (préparations), conformément à l’art. 11, al. 1, let. i OAMéd (ordonnance sur les autorisations dans le domaine des médicaments).

2 Champ d’application

Le présent guide complémentaire est destiné aux titulaires / requérants d’autorisations de médicaments prêts à l’emploi fabriqués à l’étranger et/ou de médicaments prêts à l’emploi fabriqués en Suisse et contenant des principes actifs pharmaceutiques produits par des fabricants étrangers.

3 Tâches incombant au responsable technique (RT)

Le responsable technique (RT) étant chargé de veiller à ce que les médicaments prêts à l’emploi qui sont libérés sur le marché ont été produits conformément aux règles des Bonnes pratiques de fabrication (BPF), il doit également s’assurer que les principes actifs utilisés pour fabriquer ces médicaments prêts à l’emploi sont également conformes aux règles des BPF (art. 5, al. 1 à 3 et art. 18, al. 2, let. b OAMéd).

4 Vérification de la conformité aux BPF par le RT

Le RT est tenu de vérifier régulièrement la conformité aux BPF des fabricants étrangers. Swissmedic peut demander à tout moment les documents qui ont été examinés dans le cadre de cette vérification (certificats BPF, rapports d’audits, rapports d’inspections, Site Master File, etc.) et/ou les étudier dans le cadre d’inspections.

5 Preuve de la vérification de la conformité aux BPF

Le formulaire Déclaration du responsable technique pour les fabricants étrangers (déclaration du RT) et les documents décrits au chapitre 5.1 doivent être soumis lors de toute demande d’autorisation de mise sur le marché (demande initiale) ou de modification mineure soumise à notification a posteriori de type IA/IAIN, de modification mineure soumise à notification préalable de type IB ou de modification majeure de type II d’une préparation déjà autorisée. Dans sa déclaration, le RT doit attester qu’un audit réalisé par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ou par un tiers mandaté par lui ainsi que les documents officiels disponibles et des documents du fabricant étranger (voir point 4 ci-dessus) ont attesté de la conformité aux BPF du fabricant. Un formulaire distinct doit être présenté pour chaque fabricant et chaque principe actif (si la préparation en contient plusieurs) du produit fini.

Pour les médicaments non prêts à l’emploi (principes actifs), la déclaration du RT et les autres documents requis ne doivent être soumis que pour le fabricant qui assure la dernière étape du procédé de fabrication (libération comprise) et qui garantit la conformité de la fabrication du produit aux BPF. Il incombe au responsable technique de s’assurer que les étapes intermédiaires (y compris les contrôles de la qualité) éventuellement déléguées à des tiers sont également conformes aux BPF. Le RT a également la responsabilité de veiller à ce que le fabricant du principe actif ait bien assumé ses responsabilités. En l’absence de cascade de responsabilité claire telle que décrite ci-dessus, une déclaration du RT doit être présentée pour tous les fabricants participants. Pour les étapes de conditionnement, de contrôle de la qualité et de libération de lots de médicaments prêts à l’emploi, une déclaration du RT n’est pas nécessaire et il faut uniquement présenter les pièces indiquées au chapitre 5.1 ou 5.2.

5.1 Fabricants dans un pays dont le système de contrôle des BPF est considéré

comme équivalent par la Suisse

La déclaration du RT doit au moins être accompagnée des pièces énumérées ci-après :

5.1.1 Fabricants de médicaments prêts à l’emploi

Certificat BPF basé sur une inspection effectuée il y a trois ans au maximum ou en l’absence d’un tel certificat :
document officiel attestant que le fabricant respecte les exigences du PIC/S concernant les BPF et a été soumis par l’autorité correspondante à une inspection permettant de le confirmer (inspection remontant à trois ans au maximum) (p. ex. : rapport d’inspection avec une évaluation finale de la situation du fabricant concernant les BPF)

5.1.2 Fabricants de médicaments non prêts à l’emploi (principes actifs)

Certificat BPF basé sur une inspection effectuée il y a trois ans au maximum ou en l’absence d’un tel certificat :
document officiel attestant que le fabricant respecte les exigences du PIC/S concernant les BPF et a été soumis par l’autorité correspondante à une inspection permettant de le confirmer (inspection remontant à trois ans au maximum) (p. ex. : rapport d’inspection avec une évaluation finale de la situation du fabricant concernant les BPF) ou si les autorités locales n’ont pas délivré de tels documents :
Copie d’un rapport d’audit ne datant pas de plus de 3 ans

5.2 Fabricants installés dans un pays dont le système de contrôle des BPF n’est

pas considéré comme équivalent par la Suisse

La déclaration du RT doit au moins être accompagnée des pièces énumérées ci-après :

5.2.1 Fabricants de médicaments prêts à l’emploi

▪ Certificat BPF couvrant la fabrication en question qui repose sur une inspection effectuée il y a trois ans au maximum et a été établi par une autorité sanitaire étrangère dont le système de contrôle des BPF est reconnu comme équivalent par la Suisse

ou en l’absence d’un tel certificat : ▪ document officiel émis par une autorité sanitaire étrangère dont le système de contrôle des BPF est considéré comme équivalent par la Suisse et qui atteste, s’agissant de la fabrication en question, que le fabricant respecte les exigences du PIC/S concernant les BPF et qu’il a été soumis par l’autorité correspondante à une inspection permettant de le confirmer (inspection remontant à trois ans au maximum) (p. ex. rapport d’inspection avec une évaluation finale de la situation du fabricant concernant les BPF). Les documents attestant de la conformité aux BPF, (c’est-à-dire les rapports d’audit, les certificats BPF ou autres documents officiels), ne doivent être soumis que si ils couvrentsur le principe actif ou le produit fini concerné.

Si un tel document n’est pas non plus disponible :

copie d’un rapport d’audit ne datant pas de plus de trois ans et
copie d’un certificat BPF émis il y a trois ans au plus par les autorités du pays du fabricant

5.2.2 Fabricants de médicaments non prêts à l’emploi (principes actifs)

▪ Certificat BPF couvrant le principe actif en question qui repose sur une inspection effectuée il y a trois ans au maximum et a été établi par une autorité sanitaire étrangère dont le système de contrôle des BPF est considéré comme équivalent par la Suisse

En l’absence d’un tel certificat :

document officiel émis par une autorité sanitaire étrangère dont le système de contrôle des BPF est considéré comme équivalent par la Suisse et qui atteste que le fabricant respecte les exigences du PIC/S concernant les BPF et qu’il a été soumis par l’autorité correspondante à une inspection permettant de le confirmer (inspection remontant à trois ans au maximum) (p. ex. : rapport d’inspection avec une évaluation finale de la situation du fabricant concernant les BPF). Les documents attestant de la conformité aux BPF, (c’est-à-dire les rapports d’audit, les certificats BPF ou autres documents officiels), ne doivent être soumis que si ils couvrentsur le principe actif ou le produit fini concerné. ou si un tel document n’est pas non plus disponible :
copie d’un rapport d’audit ne datant pas de plus de 3 ans et
copie d’un certificat BPF établi par les autorités du pays du fabricant il y a trois ans au plus, sauf s’il peut être prouvé que les autorités locales ne délivrent pas de certificats de ce type

5.3 Dispositions dérogatoires applicables aux principes actifs pharmaceutiques

« atypiques »

S’il n’est pas possible d’obtenir une preuve de conformité aux BPF pour un principe actif parce que ce dernier est fabriqué pour des produits classés comme denrées alimentaires ou cosmétiques, par exemple, et non en tant que principe actif pharmaceutique, le RT du titulaire de l’autorisation / requérant doit analyser la fabrication du principe actif pharmaceutique atypique afin de déterminer dans quelle mesure les règles des BPF sont respectées. C’est sur la base de cette analyse que sera

précisé le risque lié à l’absence de preuve de conformité pour les principes actifs pharmaceutiques aux BPF. Cette évaluation axée sur le risque doit être signée et datée par le RT du titulaire de l’autorisation / requérant et jointe à la déclaration du RT.

5.4 Dérogation applicable aux demandes d’autorisations de mise sur le marché

en procédure d’annonce relevant de l’article 39 OASMéd

Il suffit, pour les autorisations de mise sur le marché de médicaments à usage vétérinaire en procédure d’annonce relevant de l’article 39 OASMéd ou, le cas échéant, pour la modification de telles préparations, de soumettre une copie du certificat de BPF ou de l’autorisation de fabrication pour chaque fabricant étranger du médicament prêt à l’emploi. Ni le formulaire Renseignements concernant les fabricants ni le formulaire Déclaration du responsable technique pour les fabricants étrangers (déclaration du RT) ne doivent être envoyés.

5.5 Age des documents

Le fait que les documents doivent avoir été émis il y a trois ans au maximum signifie que les inspections ou les audits auxquels ces documents font référence ne doivent pas remonter à plus de trois ans.

6 Exigences générales applicables aux rapports d’audit

6.1 Conditions générales pour la soumission de rapports d’audit

Les audits BPF portant sur des médicaments non prêts à l’emploi (principe actif) ou sur des médicaments prêts à l’emploi doivent être réalisés par des auditeurs qualifiés, qu’ils soient internes ou externes. Le rapport d’audit doit couvrir tous les aspects pertinents des BPF (voir p. ex. les questions 9 et 10 des questions et réponses de l’UE concernant le GMP guide part II: Basic requirements for active substances used as starting materials: GMP compliance for active substances, ainsi que chapitre 5.29 du GMP guide part I de l’UE).
Lorsqu’ils sont effectués par le titulaire de l’autorisation ou par le fabricant, les audits doivent faire partie du système d’assurance de la qualité de ce dernier, à savoir être conformes aux règles des BPF (procédures écrites et documentations, par exemple). Si l’audit est effectué sur mandat, les exigences définies au chapitre 7 des BPF (partie I) doivent également être prises en considération.
Le rapport d’audit doit contenir une prise de position des auditeurs concernant les mesures correctives proposées par l’entreprise auditée (plan CAPA).
Les rapports d'audit à distance ne sont pas acceptés.
La soumission d’un rapport d’audit est uniquement autorisée en l’absence d’un certificat BPF pertinent établi il y a trois ans au maximum par une autorité sanitaire étrangère dont le système de contrôle des BPF est considéré comme équivalent par la Suisse ou, en l’absence d’un tel certificat et lorsqu’on ne dispose d’aucun document officiel émis par une autorité sanitaire étrangère dont le système de contrôle des BPF est considéré comme équivalent par la Suisse et qui atteste que le fabricant respecte les exigences du PIC/S concernant les BPF et qu’il a été soumis par l’autorité correspondante à une inspection permettant de le confirmer (inspection

remontant à trois ans au maximum) (p. ex. rapport d’inspection avec une évaluation finale de la situation du fabricant concernant les BPF).

Dès lors qu’un rapport d’audit est soumis, il faut présenter, en plus, une liste des inspections auxquelles le fabricant concerné a été soumis par des autorités étrangères au cours des cinq dernières années. Cette liste doit contenir au moins les renseignements suivants : nom de l’autorité étrangère, date de l’inspection, date de la fin de l’inspection et résultat (en conformité ou non).
Le rapport d’audit approuvé doit être disponible à la date de soumission de la demande pour que la conformité aux BPF du fabricant soit considérée comme attestée (voir la déclaration du RT). L’autorisation du fabricant étant accordée sur la base du rapport d’audit, toute approbation préalable du fabricant sans soumission d’un rapport d’audit final est impossible.
Sont également acceptés comme rapports d’audit, les rapports d’audit avec une portée réduite et basée sur les risques (re-audit). Dans ce cas il convient toutefois de s’assurer que toutes les informations nécessaires à l’évaluation de la conformité aux BPF soient fournies, par exemple par la soumission d’une évaluation établie par le RT ou d’une synthèse basé sur l’audit initial complet qui couvre les points manquants.
Les documents caviardés (rapport, plan CAPA) ne sont acceptés qu’à condition que l’examen du rapport n’en soit pas affecté. Même si les passages caviardés ne concernent pas directement la fabrication du produit concerné, ils peuvent en effet avoir une influence considérable sur l’évaluation de la conformité aux BPF du fabricant.
Seuls sont examinés les rapports récents (ne datant pas de plus de trois ans) et qui couvrent le principe actif ou le produit fini concernés. Vous trouverez ci-après une liste des thématiques qui doivent être prises en compte dans le cadre de l’audit réalisé en fonction des activités de fabrication faisant l’objet de la demande. Cette liste n’est pas exhaustive. Conformément aux sections applicables des directives BPF partie II de l’UE ou PIC/S et ICH Q7 d’autres informations essentielles devront également figurer dans le rapport.

Thématiques Points à prendre en compte : informations à fournir / contrôler lors de l’audit Informations d’ordre général sur l’entreprise ▪ Ancienneté, taille, adresse, principales activités et effectif

Interlocuteur dans l’entreprise et coordonnées Fabrication du principe actif/produit fini ▪ Revue qualité produit
Informations sur la validation du procédé
Informations sur le nettoyage et sa validation
Informations sur l’installation de fabrication (unité dédiée ou polyvalente)
Visite des installations de fabrication concernées
Si l’unité est polyvalente, indiquer quels autres produits y sont fabriqués. Il faut mettre clairement en évidence les autres

Thématiques Points à prendre en compte : informations à fournir / contrôler lors de l’audit types de produits (p. ex. produits à haut risque comme des substances de haute activité, des principes actifs contre le cancer, etc.) qui sont fabriqués dans les mêmes installations.

Description des procédés de fabrication des principes actifs /du produit fini du fabricant (étapes et étapes partielles)
Informations sur de possibles contaminations croisées dans les unités polyvalentes
Examen de la documentation de lots
Reprocessing, Reworking Système de gestion de la qualité (QMS) ▪ Contrôle des changements
Résultats hors spécifications
Déviations
Réclamations
Formation du personnel Contrôle de qualité ▪ Description du contrôle de qualité (seulement pour les médicaments prêts à ▪ Informations sur le statut des méthodes et l’emploi) des spécifications pour le produit fini concerné
Validation des méthodes
Qualifications Auditeur ▪ Coordonnées (adresse mail et téléphone)
Attestation des qualifications
Déclaration d’indépendance : tout conflit d’intérêts doit être exclu

Les fabricants étrangers dont la conformité aux BPF est prouvée à l’aide d’un rapport d’audit seront inscrits par Swissmedic sur une liste d’établissements pouvant être soumis à une inspection de Swissmedic à l’étranger (voir chapitre 9).

6.2 Informations sur les rapports d’inspection d’une autorité reconnue

Les rapports d’inspection d’une autorité reconnue ne sont acceptés que s’ils ne datent pas de plus de trois ans, si l’inspection a été menée sur place et si elle a porté sur le médicament non prêt à l’emploi (principe actif) ou prêt à l’emploi concerné. Quelques exemples pratiques : ▪ Un rapport d’inspection peut être accepté lorsqu’il s’est agi d’une inspection de routine et que le rapport porte sur le principe actif ou le produit fini.

Un rapport d’inspection peut être accepté lorsqu’il s’est agi d’une inspection préalable à une autorisation (pre-approval inspection, PAI) et qu’elle a porté sur le principe actif ou le produit fini considéré.
Par contre, le rapport d’une inspection préalable à une autorisation (pre-approval inspection, PAI) n’ayant pas porté sur le principe actif ou le produit fini considéré ne sera pas accepté.

6.3 Informations sur l’évaluation des risques chez les fabricants de médicaments

vétérinaires

En l’absence d’un certificat BPF ou d’un autre document délivré par une autorité reconnue justifiant la conformité aux BPF, il est obligatoire de procéder à un audit sur site et le rapport d’audit devrait être soumis.

Si un certificat BPF ou un autre document délivré par une autorité reconnue justifiant la conformité aux BPF est disponible, il est possible de soumettre une évaluation des risques du RT au lieu d’indiquer une date d’audit dans la partie C du formulaire Déclaration du responsable technique pour les fabricants étrangers (déclaration du RT). Une évaluation des risques ne dispense pas le titulaire de l’autorisation de son obligation de prévoir un audit chez le fabricant (voir les Q&A de l’EMA à ce sujet : https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/complianceresearch-development/good-manufacturing-practice/guidance-good-manufacturing-practice-gooddistribution-practice-questions-answers#requirements-for-active-substances-used-as-startingmaterials-in-veterinary-medicinal-products-7113 1).

Cette évaluation des risques doit alors montrer clairement que la conformité aux BPF du fabricant est garantie. Les points suivants peuvent notamment être pris en compte :

Des informations sur les résultats des audits menés au cours des cinq dernières années (irrégularités constatées, évaluation finale de la conformité aux BPF)
Date du prochain audit prévu / fréquence des audits réalisés
Sur quels critères le fabricant a-t-il été considéré comme qualifié pour réaliser les activités de fabrication demandées ?
Le cas échéant, le fabricant a-t-il déjà été approuvé pour d’autres médicaments qui sont autorisés sur le marché suisse ? Pour quels autres principes actifs et/ou quelles activités de fabrication le fabricant fest-il déjà été annoncé ?
Des défauts de qualité en lien avec ce fabricant ont-ils été constatés et/ou déclarés à Swissmedic au cours des quatre dernières années ?

7 Langues de rédaction des documents

Tous les documents énumérés au chapitre 5 (à l’exception des rapports d’inspection et d’audit) peuvent être rédigés dans une des langues suivantes : français, allemand, anglais ou italien. Les documents rédigés dans une autre langue doivent être transmis accompagnés d’une traduction certifiée en anglais.

1 Réponse à la question 2: “Are there new obligations for active substances used as starting materials in veterinary

medicinal products under the Veterinary Medicines Regulation?”

Les rapports d’audit et d’inspection peuvent être rédigés en français, en allemand, en italien ou en anglais ; ceux qui sont rédigés dans une autre langue doivent être transmis accompagnés d’une traduction certifiée en anglais.

8 Pays avec un système de contrôle des BPF dont le système de

contrôle est considéré comme équivalent par la Suisse

Pour une liste des pays avec un système de contrôle des BPF dont le système de contrôle est considéré comme équivalent par la Suisse figure dans la Liste des pays dont le système de contrôle des BPF est reconnu (BW105_00_002f_VZ).

9 Inspections effectuées par Swissmedic

Swissmedic se réserve le droit de soumettre à une inspection les fabricants basés dans des pays dont les autorités sanitaires ne disposent pas d’un système de contrôle des BPF considéré comme équivalent par la Suisse, aux frais du titulaire de l’autorisation/requérant suisse (art. 60, al. 2 OAMéd), et, le cas échéant, de mettre en suspens la demande correspondante jusqu’à ce que l’inspection ait eu lieu. Nous vous renvoyons également au chapitre 6 à ce sujet. L’article 14 OAMéd (Réanalyse) reste réservé.

Suivi des modifications Version Description de changement sig

6.0 Suppression du suffixe HMV4 hul

Chapitre 5 : ajout d’un nouveau renvoi Chapitre 6.3 : Précisions concernant l’évaluation des risques

5.0 Chapitre 6 : Conditions générales complétées au chapitre 6.1 et ajout des chapitres 6.2 et

6.3.

4.0 Chapitre 6 : Les rapports d'audit à distance ne sont pas acceptés. sal

3.1 Nouvelle présentation, aucun changement au contenu de la version précédente. dei

3.0 Chapitre 5 : hiérarchisation des documents à fournir hul

Chapitre 6 : apport de précisions concernant la soumission de rapports d’audit Chapitre 9 : une demande peut être mise en suspens jusqu’à ce qu’une inspection ait eu lieu.