Guida complementare Piano d’indagine pediatrica

1 Termini e definizioni, abbreviazioni

1.1 Definizioni

1.1.1 Piano d’indagine pediatrica (PIP)

Un PIP è un piano di sviluppo di un medicamento a sostegno della sua omologazione per uso pediatrico, finalizzato ad assicurare che tutti i dati degli studi pediatrici necessari siano raccolti solo se opportuno, senza esporre bambini e giovani a rischi inutili.

1.1.2 Rinvio (deferral)

Studi differiti sulla qualità, sulla sicurezza e sull’efficacia di un medicamento o altre misure adottate o portate a termine in un momento successivo.

1.1.3 Esonero (waiver)

Esonero totale o parziale dall’obbligo di svolgere studi sulla qualità, sulla sicurezza e sull’efficacia di un medicamento per uso pediatrico.

1.2 Abbreviazioni

Art. Articolo CPC Certificato protettivo complementare Cpv. Capoverso EMA Agenzia europea per i medicinali FDA U.S. Food and Drug Administration ICH The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use IPI Istituto Federale della Proprietà Intellettuale LATer Legge federale del 15 dicembre 2000 sui medicamenti e i dispositivi medici (Legge sugli agenti terapeutici, LATer; RS 812.21) LBI Legge federale sui brevetti d’invenzione del 25 giugno 1954 (RS 232.14) Lett. Lettera MUU Medicamento per uso umano N. Numero OEm-Swissmedic Ordinanza dell'Istituto svizzero per gli agenti terapeutici del 21 settembre 2018 sui suoi emolumenti (OEm-Swissmedic; RS 812.214.5) OM Ordinanza del 21 settembre 2018 sui medicamenti (OM; RS 812.212.21) OOMed Ordinanza dell'Istituto svizzero per gli agenti terapeutici del 9 novembre 2001 concernente i requisiti per l'omologazione di medicamenti (Ordinanza per l'omologazione di medicamenti, OOMed; RS 812.212.22) OOSM Ordinanza dell'Istituto svizzero per gli agenti terapeutici del 22 giugno 2006 concernente l'omologazione semplificata di medicamenti e l'omologazione di medicamenti con procedura di notifica (OOSM; RS 812.212.23) PIP Paediatric Investigation Plan (EMA) PIP Piano d’indagine pediatrica PIP-CH Piano d’indagine pediatrica sviluppato per la Svizzera PSP Pediatric Study Plan (FDA)

2 Introduzione

Con la revisione della LATer è stato introdotto, in forma adattata per la Svizzera, il sistema di obblighi e incentivi per l’industria farmaceutica, previsto dall’UE dall’entrata in vigore del cosiddetto regolamento sui medicinali pediatrici e volto alla promozione dello sviluppo di medicamenti per questo genere di pazienti. L’obbligo di sviluppo e presentazione di un PIP e di svolgimento di studi per l’uso pediatrico viene attuato da Swissmedic in linea con le normative dell’UE (cfr. Regolamento (CE) n. 1901/2006). Il richiedente può presentare a Swissmedic un PIP già approvato da un’autorità estera competente con controllo dei medicamenti equivalente oppure elaborare un PIP nuovo per l’omologazione in Svizzera (PIP-CH). I PIP già approvati da un’autorità estera con controllo dei medicamenti equivalente vengono accettati da Swissmedic senza una propria perizia.

2.1 Basi giuridiche

LATer

Art. 11 cpv. 2 lett. a n. 6 Domanda di omologazione
Art. 54a Piano d’indagine pediatrica OM
Art. 5 Piano d’indagine pediatrica
Art. 9 cpv. 5 Omologazione
Art. 84 Piano d’indagine pediatrica OOMed
Art. 13 cpv. 2 Informazione professionale

3 Obiettivo

La presente guida complementare descrive i requisiti svizzeri per il fascicolo di domanda, la valutazione del PIP e il pieno adempimento di tale piano in seguito all’omologazione. Per Swissmedic la guida complementare funge innanzitutto da supporto all’applicazione unitaria e conforme ai principi di uguaglianza giuridica delle disposizioni di legge. La pubblicazione deve garantire al richiedente una presentazione trasparente dei requisiti di Swissmedic da soddisfare, affinché le relative domande di omologazione possano essere elaborate il più rapidamente ed efficientemente possibile.

4 Campo di applicazione

La presente guida complementare si applica ai medicamenti per uso umano. Gli aspetti brevettuali, quali la procedura per l’emissione di un certificato protettivo complementare (CPC) o il rinnovo di un CPC da parte dell’Istituto Federale della Proprietà Intellettuale (IPI), non rientrano nell’ambito di competenza di Swissmedic e non sono oggetto della presente guida.

5 Descrizione

5.1 Requisiti fondamentali

5.1.1 Obbligo di presentazione di un PIP

Per lo sviluppo di nuovi medicamenti devono essere presi in considerazione i pazienti pediatrici (0 - 18 anni). Nell’ambito del PIP deve essere presentato a Swissmedic un programma di ricerca e sviluppo per la generazione di dati atti alla valutazione dell’uso pediatrico del medicamento in questione. Il richiedente è tenuto a descrivere in dettaglio nel PIP e sottoporre a Swissmedic i particolari relativi alle tempistiche e alle misure per l’attestazione della qualità, della sicurezza e dell’efficacia del medicamento nei pazienti pediatrici (art. 54a LATer). L’obbligo di presentare un PIP si applica alle seguenti domande: 1° domande di nuova omologazione di medicamenti, che contengono almeno un nuovo principio attivo, secondo la procedura ordinaria ai sensi dell’art. 11 LATer, se la rispettiva domanda è stata presentata a partire dal 1° gennaio 2019 (art. 5 cpv. 2 lett. a OM); 2° domande di nuova omologazione di medicamenti importanti per malattie rare (orphan drug) che contengono almeno un nuovo principio attivo, se la rispettiva domanda è stata presentata a partire dal 1° gennaio 2019 (art. 5 cpv. 2 lett. b OM); 3° domande di omologazione di una nuova indicazione, di una nuova forma farmaceutica o di un nuovo modo di somministrazione di medicamenti (art. 5 cpv. 2 lett. c OM) a) secondo i n. 1 e 2; b) per i quali è stato presentato un PIP su base volontaria con una precedente domanda di nuova omologazione o modifica inoltrata dopo il 1° gennaio 2019; c) per i quali è stata richiesta l’omologazione prima del 1° gennaio 2019 ed è stato emesso un certificato da Swissmedic ai sensi dell’art. 9 cpv. 5 OM o per i quali a Swissmedic è stato sottoposto per approvazione un PIP (art. 84 OM). Per quanto concerne le domande di nuova omologazione di medicamenti con principi attivi noti ai sensi dell’art. 14 cpv. 1 lett. a LATer, compresi principi attivi noti ai sensi dell’art. 12 cpv. 5 OOSM, pervenute dopo il 1° gennaio 2019, il richiedente può presentare un PIP su base volontaria. Se un PIP viene presentato su base volontaria per una tale nuova notifica, sussiste anche l’obbligo di presentare un PIP per le successive domande di modifica ai sensi dell’art. 5 cpv. 2 lett. c OM. Questa norma sull’obbligo di presentare su base regolare un PIP si applica in modo analogo ai medicamenti

la cui omologazione è stata richiesta prima del 1° gennaio 2019, ma per i quali un PIP viene presentato su base volontaria a Swissmedic con una domanda di modifica ai sensi dell’art. 5 cpv. 2 lett. c OM. Anche in questo caso la presentazione di un PIP è obbligatoria per tutte le successive domande di modifica ai sensi dell’art. 5 cpv. 2 lett. c OM (questo vuol dire che se un PIP viene presentato una volta, deve essere presentato sempre).

Esonero dall’obbligo di misure Su richiesta o d’ufficio, Swissmedic può concedere un esonero dall’obbligo di stesura di un PIP o di svolgimento di studi per singole indicazioni pediatriche o fasi di sviluppo (esonero parziale), in particolare se:

▪ vi sono indizi che il medicamento non sia efficace nel gruppo della popolazione pediatrica o il suo impiego desti preoccupazione per motivi di sicurezza;

la malattia che deve essere trattata con il medicamento insorge unicamente negli adulti;
si presume che il medicamento non apporti alcun beneficio terapeutico significativo rispetto ai trattamenti pediatrici esistenti. Swissmedic accetta deroghe per una classe (class waiver) secondo l’elenco pubblicato dall’EMA. È possibile fare riferimento a tale elenco.

5.1.2 Rinvio di misure

In determinati casi è possibile rinviare l’adozione o l’adempimento di alcune o tutte le misure del PIP, allo scopo di garantire che gli studi siano svolti esclusivamente in condizioni sicure ed eticamente accettabili e che quelli pianificati nei pazienti pediatrici non ritardino l’omologazione di medicamenti per altri gruppi di popolazione. La domanda di rinvio deve essere presentata dal richiedente e adeguatamente giustificata. Tra i motivi per un rinvio figurano in particolare la tutela della salute pubblica o ragioni di tipo scientifico o tecnico.

5.1.3 Requisiti formali

I requisiti formali si basano sulla guida complementare Modifiche formali e sul relativo elenco Documenti da presentare. In linea generale si distingue tra due casi: 1° presentazione della prima e dell’ultima versione di un PIP approvata da un’autorità estera che prevede un controllo dei medicamenti equivalente, incluse eventuali richieste di esonero e/o rinvio. Cfr. capitolo «PIP approvato da un’autorità estera» ed elenco Documentazione da produrre; 2° presentazione di un nuovo PIP redatto per Swissmedic (PIP-CH), incluse eventuali richieste di esonero e/o rinvio. Cfr. capitolo «Nuovo PIP redatto per la Svizzera».

5.1.4 Requisiti per l’informazione professionale

I risultati rilevanti di studi/ricerche svolti in conformità con il PIP approvato devono essere inseriti nell’informazione professionale su base regolare e in forma appropriata, a prescindere dal fatto che le indicazioni pediatriche in questione siano state o meno omologate da Swissmedic (art. 28 OM in combinato disposto con art. 13 cpv. 2 OOMed). Per una panoramica dei requisiti per le informazioni sul medicamento può essere consultata la guida complementare Informazioni sul medicamento per medicamenti per uso umano.

5.1.5 Protezione della documentazione

Per tutti i tipi di domanda si applicano le prescrizioni di cui all’art. 11a e 11b LATer. Per i medicamenti omologati specificamente ed esclusivamente per uso pediatrico viene accordata una protezione della documentazione ai sensi dell’art. 11b cpv. 3 LATer solo se gli studi/le ricerche presentati sono conformi al PIP approvato ai sensi dell’art. 54a LATer e se non sussiste una protezione della documentazione per un altro medicamento omologato dall’istituto con lo stesso principio attivo e il medesimo uso pediatrico specifico.

Per ulteriori informazioni sulla protezione della documentazione consultare la guida complementare Protezione dei documenti.

5.1.6 Scadenze

Le scadenze si basano sulla guida complementare Termini per le domande di omologazione.

5.1.7 Emolumenti

Si applicano gli emolumenti previsti ai sensi dell’OEm-Swissmedic.

5.2 Processo

5.2.1 Meeting prima della presentazione della domanda per PIP svizzeri

Qualora non sussista un PIP approvato da un’autorità estera con controllo dei medicamenti equivalente, deve essere redatto un nuovo PIP per la Svizzera (PIP-CH), insieme a eventuali esoneri e rinvii. Nella fase iniziale di sviluppo del medicamento è consigliabile che il richiedente chiarisca con Swissmedic i punti critici relativi al PIP-CH, in particolare quelli riguardanti eventuali esoneri e/o rinvii, nell’ambito di un meeting prima della presentazione della domanda. La procedura si basa sulla guida complementare Meeting aziendali per procedure di omologazione.

5.2.2 Contenuto e valutazione del PIP

5.2.2.1 Nuovo PIP redatto per la Svizzera

Un PIP-CH si basa essenzialmente sulle prescrizioni dell’UE (Regolamento (CE) n. 1901/2006). In deroga al processo dell’UE, i PIP-CH (incluse eventuali richieste di esonero o rinvio) vengono di norma esaminati nell’ambito del regolare processo di valutazione della domanda di omologazione e approvati con l’omologazione. Una valutazione preliminare del PIP-CH può essere effettuata anche prima della presentazione della domanda di omologazione, nell’ambito di un meeting prima della presentazione della domanda. Per l’elaborazione di un PIP-CH deve essere utilizzato il modello dell’EMA «Template for scientific document (part B-F)». Le indicazioni includono i seguenti aspetti:

descrizione della malattia nonché della relativa diagnosi e terapia, mettendo in evidenza qualsiasi differenza tra bambini e adulti;
panoramica dei dati sul medicamento disponibili, compresi:
informazioni chimiche sulla formulazione attuale;
dati di studi non-clinici e clinici;
strategia proposta, compresi:
alcuni o tutti i piani per una formulazione pediatrica (se necessario), incluse misure per l’adeguamento della formulazione del medicamento per favorirne l’assunzione da parte di bambini (ad es. formulazione liquida anziché in compresse);
descrizione degli studi complementari non-clinici;
descrizione degli studi clinici pianificati o modellizzazione/simulazione per prevedere l’efficacia del medicamento nella popolazione pediatrica, compresi:

dettagli sulle tempistiche degli studi nei bambini rispetto al piano di sviluppo negli adulti;
una richiesta di rinvio degli studi pediatrici, qualora non possano essere svolti in parallelo a quelli relativi agli adulti (cfr. capitolo «Rinvio di misure»). La modellizzazione/simulazione è atta a ottimizzare il disegno degli studi e a ridurre al minimo il numero di pazienti in essi coinvolti. Il modello/la simulazione può sostituire lo studio clinico effettivo solo in casi eccezionali. Per il PIP-CH devono inoltre essere considerate le linee guida dell’ICH riguardanti la pediatria.

5.2.2.2 PIP approvato da un’autorità estera

Il richiedente può presentare un PIP approvato dall’EMA, un PSP approvato dalla FDA o un PIP approvato da un’autorità estera con controllo dei medicamenti equivalente, ai sensi dell’art. 5 cpv. 1 OM (inclusi eventuali esoneri e/o rinvii). Le decisioni delle autorità estere vengono recepite da Swissmedic a condizione che i medicamenti siano equiparabili (ad es. indicazioni, posologia o forma farmaceutica uguali). I documenti da presentare si basano sull’elenco Documentazione da produrre. A seconda dei casi potrebbero essere richiesti ulteriori documenti in un secondo momento. Non è necessario presentare a Swissmedic le modifiche successive di un PIP approvato da un’autorità estera. Le modifiche approvate da un’autorità estera, compresi gli adeguamenti delle scadenze per l’attuazione di singole misure del PIP, vengono accettate automaticamente da Swissmedic senza alcuna notifica del richiedente.

5.2.3 Adempimento degli oneri del PIP in seguito all’omologazione e integrazione

nell’informazione professionale

Per il PIP-CH, il richiedente è tenuto a presentare a Swissmedic i risultati delle misure disposte come oneri entro 60 giorni di calendario dalla ricezione dei rapporti finali degli studi. Per i PIP approvati da autorità estere, con controllo dei medicamenti equivalente, le misure previste vengono disposte cumulativamente come unico onere. Una volta attuate tutte le misure secondo il PIP, devono essere presentati a Swissmedic i relativi documenti sull’adempimento degli oneri. Il richiedente è tenuto ad aggiornare costantemente le informazioni sul medicamento sulla base dei risultati degli studi di cui nel PIP (art. 28 OM in combinato disposto con art. 13 OOMed). A tal fine devono essere sottoposte su base regolare domande di modifica delle informazioni sul medicamento. Devono essere inseriti sia i risultati positivi sia quelli negativi. Esempio di risultato positivo di uno studio PIP Sulla base delle nuove informazioni acquisite, il titolare dell’omologazione presenta una richiesta di estensione dell’indicazione per una determinata fascia di età pediatrica. Esempio di risultato negativo di uno studio PIP Il titolare dell’omologazione presenta il rapporto di uno studio clinico nel quale è stata registrata una scarsa efficacia o un grave effetto collaterale. Il rapporto viene valutato e i risultati devono essere illustrati nell’informazione professionale e nell’informazione destinata ai pazienti.

Se nell’ambito dell’adempimento delle misure del PIP è stata sviluppata una forma farmaceutica destinata all’uso pediatrico, è necessario presentare in tempi brevi la relativa domanda di modifica a Swissmedic.

5.2.4 Conferma del pieno adempimento degli oneri del PIP e integrazione

nell’informazione professionale

Nell’ambito di un’integrazione dell’omologazione, Swissmedic può confermare su richiesta l’avvenuto adempimento degli oneri stabiliti nel PIP e l’inserimento in forma appropriata nell’informazione professionale di tutte le informazioni acquisite sull’uso pediatrico (art. 9 cpv. 5 OM). Con tale disposizione di Swissmedic è possibile richiedere all’IPI un rinnovo di sei mesi di un certificato protettivo complementare (CPC) esistente o l’emissione di un nuovo CPC pediatrico, purché siano soddisfatti i requisiti riguardanti le scadenze ai sensi della legge sui brevetti (LBI) (cfr. art. 140n e Per ottenere la conferma da Swissmedic, una volta adempiuti tutti gli oneri del PIP, il titolare dell’omologazione deve presentare una richiesta corrispondente (cfr. formulario Piano d’indagine pediatrica, parte C), contenente le seguenti informazioni:

tutte le misure elencate nel PIP;
risultati degli studi in sintesi;
disposizione delle autorità (data e ID della richiesta) sull’adempimento delle misure;
se del caso, elenco conciso degli adeguamenti nell’informazione professionale e nell’informazione destinata ai pazienti, indicazione dei risultati negativi degli studi. Una volta esaminata da Swissmedic, la tabella riassuntiva viene inserita nell’allegato della disposizione, con la quale viene confermato che il PIP è pienamente soddisfatto e che le nuove conoscenze acquisite sull’uso pediatrico sono state inserite in forma adeguata nell’informazione sul medicamento. Il titolare dell’omologazione di un MUU, avvenuta prima dell’entrata in vigore della legislazione rivista sugli agenti terapeutici, può presentare a Swissmedic una richiesta ai sensi dell’art. 9 cpv. 5 OM se:
il preparato soddisfa tutte le condizioni di cui all’art. 5 OM;
il medicamento è sufficientemente equiparabile a quello per il quale è stato presentato il PIP estero;i risultati degli studi pediatrici di cui al PIP sono stati inseriti in forma adeguata nell’informazione svizzera sul medicamento.

6 Allegato

Perizia doc. completa, Valutazione preliminare del PIP

PIP compreso, da nell ambito di un meeting prima della Per. II: perizia doc. presentazione della completa, PIP compreso domanda parte della divisione

specializzata

Procedura di omologazione Decisione preliminare Definire oneri / Modifiche PIP

Risposta a DP Presentazione della domanda, PIP compreso

Controllo formale concluso Ricezione risposte a decisione preliminare

Ditta Informazione sul correzione medicamento /

Procedura di omologazione Doc. OK etichettatura

Perizia doc. completa, Decisione oneri – PIP

PIP compreso, da Per. I: perizia doc. completa, PIP compreso parte della divisione Adempimento degli oneri e

Dopo l omologazione specializzata aggiornamento costante dell IP List of Questions

Risposta a LoQ

Decisione degli ultimi oneri da soddisfare
Su richiesta: conferma di Swissmedic del pieno adempimento degli oneri del PIP Ricezione risposte a LoQ • Ev. rinnovo di un certificato protettivo presso l IPI

Didascalia:

Tappa fondamentale / Attività del richiedente

Tappa fondamentale / Attività di Swissmedic

Cronistoria delle modifiche Versione Modifica sig