Guida complementare Conformità alla GMP dei fabbricanti esteri

1 Introduzione e obiettivi

La presente guida complementare si propone di chiarire quali documenti possano essere presentati nel quadro di una notifica per l’omologazione (nuova notifica) e/o di una modifica minore da notificare successivamente di tipo IA/IAIN, di una notifica minore da notificare preventivamente di tipo IB o di una modifica maggiore di tipo II di un medicamento omologato di un medicinale autorizzato per uso umano o di una nuova notifica o di una variazione con o senza valutazione di un medicinale veterinario al fine di attestare il monitoraggio, realizzato da parte di un responsabile tecnico (RT), della conformità alle norme di GMP (GMP, Good Manifacturing Practice) dei fabbricanti esteri di principi attivi farmaceutici e/o di medicamenti pronti all’uso (preparati) ai sensi dell’art. 11 cpv. 1 lett. i OAMed (Ordinanza sull’autorizzazione dei medicamenti).

2 Campo di applicazione

Titolari / richiedenti dell’omologazione di medicamenti pronti all’uso prodotti all’estero e/o di medicamenti prodotti in Svizzera e contenenti principi attivi farmaceutici di fabbricanti esteri.

3 Responsabilità del responsabile tecnico (RT)

Dal momento che il responsabile tecnico (RT) è responsabile affinché la fabbricazione dei medicamenti pronti all’uso approvati per il mercato avvenga in base alle buone norme di fabbricazione (GMP), è suo compito anche garantire che i principi attivi contenuti all’interno di tali medicamenti siano prodotti in conformità con le GMP (art. 5 cpv. 1-3 e art. 18 cpv. 2 lett. b OAMed).

4 Monitoraggio della conformità alle GMP da parte del RT

Il monitoraggio della conformità alle GMP dei fabbricanti esteri deve svolgersi regolarmente sotto la responsabilità del RT. Swissmedic può richiedere e/o verificare mediante ispezione i documenti presi in considerazione per tale monitoraggio (quali certificati di GMP, rapporti di audit, rapporti d’ispezione, Site Master File) in qualsiasi momento.

5 Prova dell’avvenuto monitoraggio della conformità alle GMP

Nel quadro di una notifica di omologazione (nuova notifica) e/o di una modifica minore da notificare successivamente di tipo IA/IAIN, di una modifica minore da notificare preventivamente di tipo IB o di una modifica maggiore di tipo II di un medicamento omologato è necessario presentare il formulario Dichiarazione del responsabile tecnico per fabbricanti esteri («Dichiarazione RT») e la documentazione descritta al capitolo 5.1 e 5.2. Nella dichiarazione RT, il RT conferma la conformità del fabbricante sulla scorta di un audit svolto dal titolare dell’omologazione o da un terzo su incarico di quest’ultimo e della documentazione disponibile delle autorità e del fabbricante estero (cfr. p.to 4 sopra).

È necessario presentare un formulario per ciascun fabbricante e ciascun principio attivo (se il medicamento contiene più principi attivi) del preparato pronto all’uso. Per i medicamenti non pronti all’uso (principi attivi), è necessario presentare la dichiarazione RT e la restante documentazione solo per il fabbricante che si è occupato dell’ultima fase di fabbricazione (liberazione inclusa) e che garantisce che il prodotto è stato realizzato in conformità con le GMP. È responsabilità del RT garantire che eventuali attività intermedie esternalizzate a terzi (CQ incluso) siano state anch’esse svolte in conformità con le GMP. Da parte sua, il RT deve garantire che il fabbricante del principio attivo si sia assunto le proprie responsabilità. Qualora non sia possibile definire chiaramente il flusso delle responsabilità come nell’esempio citato, è necessario presentare una dichiarazione RT per tutti i fabbricanti parziali. Per le fasi di imballaggio, controllo qualità e rilascio delle partite di medicamenti pronti all’uso non è necessario presentare una dichiarazione RT, bensì esclusivamente gli allegati di cui al capitolo 5.1

5.1 Fabbricanti di un Paese il cui sistema di controllo delle GMP è considerato

equivalente dalla Svizzera

Alla dichiarazione RT è necessario allegare quanto meno la documentazione descritta di seguito.

5.1.1 Fabbricanti di medicamenti pronti all’uso

Un certificato GMP che copra le attività di produzione in questione e che sia basato su un'ispezione eseguita in loco, effettuata non più di 3 anni prima* Oppure, se un tale certificato non è disponibile
Documento di un’autorità che attesta che il fabbricante soddisfa i requisiti GMP del PIC/S ed è stato sottoposto a un’ispezione corrispondente da parte dell’autorità stessa (la data dell’ispezione non deve risalire a oltre 3 anni prima) (ad es. rapporto d’ispezione con successiva valutazione dello stato GMP, (cfr. capitolo 7).

5.1.2 Fabbricanti di medicamenti non pronti all’uso (principi attivi)

Un certificato GMP che copra il principio attivo in questione e che sia basato su un'ispezione effettuata in loco, svolta non più di tre anni prima.* Oppure, se un tale certificato non è disponibile
Documento di un’autorità che attesta che il fabbricante soddisfa i requisiti GMP del PIC/S ed è stato sottoposto a un’ispezione corrispondente da parte dell’autorità stessa (la data dell’ispezione non deve risalire a oltre 3 anni prima) (ad es. rapporto d’ispezione con successiva valutazione dello stato GMP) Oppure, se tali documenti non vengono rilasciati dall’autorità locale
Copia di un rapporto di audit risalente a non oltre 3 anni prima (cfr. capitolo 6).

*Per i produttori con sede nel territorio di un partner MRA (elenco disponibile al capitolo 10), soggetti alla vigilanza dell'autorità competente di tale partner, possono essere concesse eccezioni motivate caso per caso.

5.1.3 Produttori ispezionati dalla FDA

Può essere presentato un rapporto di ispezione FDA (cfr. capitolo 7) oppure uno dei seguenti documenti rilasciati dalla FDA:

Un Certificate of Pharmaceutical Product (CPP) valido.
Una cGMP Declaration, a condizione che la data dell'ispezione indicata nel documento non risalga a più di tre anni prima. Tale cGMP Declaration deve essere presentata dal titolare dell'omologazione.
Un certificato cGMP valido.

Tali documenti devono obbligatoriamente contenere le seguenti informazioni:

Nome e indirizzo del produttore.
Nome del prodotto fabbricato o del principio attivo interessato.
Attività di produzione svolte dal produttore interessato (per i produttori situati al di fuori degli Stati Uniti).
Conferma che l'ultima ispezione ufficiale si è conclusa con esito conforme ai requisiti GMP.

5.2 Fabbricanti di un Paese il cui sistema di controllo delle GMP non è

considerato equivalente dalla Svizzera

Alla dichiarazione RT è necessario allegare quanto meno la documentazione descritta di seguito.

5.2.1 Fabbricanti di medicamenti pronti per l’uso

Un certificato GMP che copra l'attività di produzione interessata, basato su un'ispezione effettuata in loco non più di 3 anni prima, rilasciato da un'autorità sanitaria estera il cui sistema di controllo GMP è riconosciuto dalla Svizzera come equivalente. Oppure, se un tale certificato non è disponibile
Documento di un’autorità sanitaria estera il cui sistema di controllo delle GMP è considerato equivalente dalla Svizzera, con cui si attesta che il fabbricante per quanto concerne la fabbricazione interessata soddisfa i requisiti GMP del PIC/S ed è stato sottoposto a un’ispezione corrispondente da parte dell’autorità stessa (la data dell’ispezione non deve risalire a oltre 3 anni prima) (ad es. rapporto d’ispezione con successiva valutazione dello stato GMP). I documenti che attestano la conformità alle GMP (ossia rapporti di audit, certificati GMP o altri documenti ufficiali) devono essere presentati solo se coprono anche il principio attivo/il prodotto finito rilevante. Se anche tale documento non è disponibile(cfr. capitolo 7).
Copia di un rapporto di audit risalente a non oltre 3 anni prima (cfr. capitolo 6). e

▪ Copia di un certificato GMP emesso dalle autorità del Paese di fabbricazione, risalente a non oltre 3 anni prima

5.2.2 Fabbricanti di medicamenti non pronti all’uso (principi attivi)

Un certificato GMP che copra il principio attivo interessato, basato su un'ispezione effettuata in loco non più di 3 anni prima, rilasciato da un'autorità sanitaria estera il cui sistema di controllo GMP è riconosciuto dalla Svizzera come equivalente.Se un tale certificato non è disponibile
Documento di un’autorità sanitaria estera il cui sistema di controllo delle GMP è considerato equivalente dalla Svizzera, con cui si attesta che il fabbricante soddisfa i requisiti GMP del PIC/S ed è stato sottoposto a un’ispezione corrispondente da parte dell’autorità stessa (la data dell’ispezione non deve risalire a oltre 3 anni prima) (ad es. rapporto d’ispezione con successiva valutazione dello stato GMP). I documenti che attestano la conformità alle GMP (ossia rapporti di audit, certificati GMP o altri documenti ufficiali) devono essere presentati solo se coprono anche il principio attivo/il prodotto finito rilevante. Se un tale certificato non è disponibile
Copia di un rapporto di audit risalente a non oltre 3 anni prima (cfr. capitolo 6). e
Copia di un certificato GMP emesso dalle autorità del Paese di fabbricazione, risalente a non oltre 3 anni prima, a meno che sia possibile dimostrare che le autorità locali non emettono tali certificati

5.2.3 Produttori ispezionati dalla FDA

Per questa sezione valgono gli stessi requisiti indicati nel capitolo 5.1.3.

5.3 Regolamentazione delle deroghe per i cosiddetti principi attivi

«farmacologicamente atipici»

Se non sono disponibili attestazioni GMP per un principio attivo perché questo non è stato prodotto come principio attivo farmaceutico per medicamenti, bensì, ad es., per alimenti o cosmetici, il RT del titolare dell’omologazione/richiedente deve svolgere una valutazione della produzione del principio attivo «farmacologicamente atipico». Al suo interno occorre discutere in che misura è fatto riferimento alle regole di GMP per i principi attivi farmaceutici. Sulla base di tale valutazione, l’assenza di un’attestazione GMP deve essere motivata sulla base del rischio. Tale motivazione basata sul rischio deve essere firmata dal RT del titolare dell’omologazione/richiedente, datata e allegata alla dichiarazione RT.

5.4 Regolamentazione delle deroghe per le omologazioni con procedura di

notifica ai sensi dell’art. 39 OOSM

Per l’omologazione di medicamenti per uso veterinario con procedura di notifica ai sensi dell’art. 39 OOSM o (se rilevante) per la modifica di tali preparati, è necessario presentare soltanto una copia del

certificato GMP o dell’autorizzazione alla fabbricazione per ciascun fabbricante estero del medicamento pronto all’uso. Non è necessario presentare né il formulario Informazioni sul fabbricante, né il formulario Dichiarazione del responsabile tecnico per fabbricanti esteri («Dichiarazione RT»).

5.5 Data dei documenti

«Risalente a non oltre 3 anni» significa che la data dell’ispezione e/o dell’audit a cui fa riferimento il documento deve essere inferiore a 3 anni prima.

6 Requisiti generali per i rapporti di audit

Un audit di GMP relativo al medicamento (principio attivo) non pronto per l’uso o il medicamento pronto per l’uso deve essere effettuato da auditor qualificati, interni o esterni. Il rapporto di audit deve coprire tutti gli aspetti rilevanti ai fini delle GMP (cfr. ad es. domande 9 e 10 alla voce Q & A EU GMP guide part II: Basic requirements for active substances used as starting materials: GMP compliance for active substances e capitolo 5.29 EU GMP guide part I).
Un audit eseguito dal titolare dell’omologazione e/o dal fabbricante deve essere eseguito nel quadro del suo sistema di garanzia della qualità, vale a dire in accordo con le norme di GMP come istruzioni di lavoro scritte (SOP) e documentazioni. Nel caso in cui l’audit sia commissionato, è necessario considerare anche i requisiti di cui al capitolo 7 GMP Part I.
Il rapporto di audit deve contenere una presa di posizione degli auditor sulle azioni correttive proposte dall’azienda sottoposta ad audit (piano CAPA).
Non si accettano rapporti di audit a distanza.
Un rapporto di audit può essere presentato solo se non esiste un certificato GMP pertinente (non più vecchio di 3 anni), rilasciato da un’autorità sanitaria estera, il cui sistema di controllo GMP è considerato equivalente dalla Svizzera oppure, se un tale certificato non è disponibile, un documento ufficiale di un’autorità sanitaria estera, il cui sistema di controllo GMP è considerato equivalente dalla Svizzera, che confermi che il fabbricante soddisfa i requisiti PIC/S GMP ed è stato ispezionato di conseguenza dall’autorità medesima (data di ispezione non più vecchia di 3 anni) (ad es.: rapporto d’ispezione con valutazione finale dello stato GMP).
Se viene presentato un rapporto di audit, deve essere inoltrato anche un elenco esaustivo delle ispezioni effettuate da autorità estere presso il fabbricante interessato negli ultimi 5 anni, contenente almeno le seguenti informazioni: nome dell’autorità estera, data dell’ispezione, data di conclusione dell’ispezione e risultato (conforme, non conforme).
Al momento della presentazione della domanda è richiesto che sia disponibile il rapporto di audit approvato per dimostrare la conformità del fabbricante alle GMP (vedi dichiarazione della/del RT). L’omologazione del fabbricante avviene sulla base del rapporto di audit,

pertanto non è possibile approvare in via preliminare il fabbricante senza la presentazione di un rapporto di audit finale. ▪ Vengono accettati anche i rapporti di un re-audit con un audit di portata ridotta e basato sul rischio. In questi casi, tuttavia, bisogna assicurare che vengano comunque presentate tutte le

informazioni necessarie per la valutazione della conformità alle GMP. Lo si può fare, per esempio, presentando una valutazione redatta dalla/dal RT o una sintesi basata sull’audit completo originale che copra i punti mancanti.

I documenti oscurati (rapporto/piano CAPA) sono accettati solo se l’esame del rapporto non è compromesso. Anche se le annotazioni oscurate non riguardano direttamente la fabbricazione del prodotto presentato, possono avere un impatto significativo sulla valutazione della conformità del fabbricante alle GMP.
Il rapporto sarà esaminato solo se il rapporto di audit presentato è aggiornato (non più vecchio di tre anni) e copre il principio attivo/il prodotto finito. Di seguito è riportato un elenco dei settori tematici da considerare a seconda delle attività di fabbricazione richieste nell’ambito dell’audit eseguito. L’elenco non è esaustivo; ulteriori informazioni essenziali dovrebbero inoltre far parte del rapporto, a seconda delle sezioni applicabili delle GMP UE

Settori tematici Punti da considerare: informazioni da presentare/verificare durante l’audit Informazione generale sull’azienda ▪ Età dell’azienda, dimensioni, indirizzo, quali sono le attività principali, numero di collaboratrici e collaboratori

Referente aziendale/dati di contatto Fabbricazione di principio attivo/prodotto finito ▪ Product Quality Review
Informazione sulla convalida dei processi
Informazione sulla pulizia/convalida della pulizia
Informazioni sull’impianto di fabbricazione (impianto singolo o polivalente)
Visita dell’impianto di fabbricazione
Per gli impianti polivalenti, indicare quali altri prodotti vengono fabbricati nello stesso impianto. Occorre evidenziare chiaramente quali altri tipi di prodotto (p. es. prodotti ad alto rischio come principi attivi altamente attivi, principi attivi contro le malattie tumorali, …) vengono anch’essi fabbricati negli stessi impianti.
Descrizione dei procedimenti di fabbricazione dei principi attivi/prodotti interessati del fabbricante (parti/fasi della produzione).
Informazioni su potenziali contaminazioni incrociate negli impianti polivalenti
Controllo della documentazione delle partite
Reprocessing, Reworking Sistema di gestione della qualità (SGQ) ▪ Change Control
Out Of Specification

Settori tematici Punti da considerare: informazioni da presentare/verificare durante l’audit

Deviation
Complaints
Personnel Training Controllo della qualità ▪ Descrizione del controllo della qualità (solo per medicamenti pronti per l’uso) ▪ Informazioni sullo stato dei metodi e delle specifiche per il prodotto finito interessato
Convalida del metodo
Qualificazione Auditor ▪ Dati di contatto (e-mail/telefono)
Prova della qualificazione
Dichiarazione d’indipendenza. È necessario escludere il conflitto d’interesse

I fabbricanti esteri, la cui conformità alle GMP viene dimostrata tramite un rapporto di audit, sono inseriti da Swissmedic in una lista di candidati per eventuali ispezioni all’estero effettuate da Swissmedic (cfr. capitolo 11).

7 Informazioni sui rapporti di ispezione di un’autorità riconosciuta

I rapporti di ispezione di un’autorità riconosciuta sono accettati se non hanno più di tre anni e se l’ispezione è stata condotta in loco e riguarda il medicamento (principio attivo) non pronto per l’uso interessato o il medicamento pronto per l’uso interessato. Ecco alcuni casi concreti:

Un rapporto di ispezione può essere accettato se si tratta di un’ispezione di routine e il principio attivo o il prodotto finito sono coperti nel rapporto.
In casi eccezionali, può accadere che il principio attivo (API) non sia stato oggetto dell'ispezione. In tali casi è necessaria una dichiarazione della Persona Responsabile dal punto di vista tecnico-professionale (FvP) del titolare dell'omologazione, nella quale siano descritte in modo chiaro e giustificabile la situazione concreta e la conformità ai requisiti normativi applicabili. Tale eccezione è ammissibile solo se sia l'autorità che ha effettuato l'ispezione è riconosciuta sia l'ispezione è stata svolta in un Paese il cui sistema di controllo GMP è riconosciuto come equivalente. Qualora tali condizioni non siano pienamente soddisfatte, in particolare se l'ispezione è stata effettuata in un Paese non riconosciuto, il principio attivo deve essere stato esplicitamente oggetto dell'ispezione.
Un rapporto di ispezione relativo a un prodotto finito può essere accettato anche se il prodotto in questione non è espressamente menzionato nel rapporto, purché tutte le attività produttive (ad esempio la compressione delle compresse) che contribuiscono alla fabbricazione del prodotto finito interessato siano state completamente verificate durante l'ispezione.
Un rapporto di ispezione può essere accettato, se si tratta di un’ispezione di pre-approvazione (IPA) e l’ispezione si riferisce al principio attivo o al prodotto finito in questione.

Un rapporto di ispezione non è invece accettato se si tratta di un’ispezione di pre-approvazione (IPA) e l’ispezione non riguarda il principio attivo o il prodotto finito in questione.
Qualora l'attività del produttore sia limitata al confezionamento, alla micronizzazione o al controllo della qualità, non è necessario che il rapporto di ispezione copra il principio attivo o il prodotto finito; tuttavia, tali attività devono essere descritte in modo chiaro e inequivocabile nel rapporto stesso.

8 Informazioni sulla valutazione del rischio dei fabbricanti di

medicamenti veterinari

Nel caso non fosse disponibile un certificato GMP o un altro documento di un’autorità riconosciuta come prova della conformità alle GMP, è necessario eseguire un audit in loco. Il rapporto di audit deve essere presentato.

Qualora non sia disponibile un certificato GMP o altra documentazione rilasciata da un'autorità riconosciuta quale prova della conformità alle GMP, può essere presentata in alternativa una valutazione del rischio effettuata dalla Persona Responsabile dal punto di vista tecnico-professionale (FvP). La presentazione di una valutazione del rischio non esonera il titolare dell’omologazione dall'obbligo di prevedere un audit presso il produttore. Per questo motivo, nella Parte C del modulo “Dichiarazione del responsabile tecnico” (dichiarazione RT)deve essere riportata la data del prossimo audit pianificato oppure quella dell'ultimo audit effettuato presso il produttore. (vedere Q&A https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/complianceresearch-development/good-manufacturing-practice/guidance-good-manufacturing-practice-gooddistribution-practice-questions-answers#requirements-for-active-substances-used-as-startingmaterials-in-veterinary-medicinal-products-7113 1).

Dalla valutazione del rischio deve risultare che la conformità del fabbricante alle GMP è assicurata. Si possono includere, tra l’altro, i seguenti punti:

Informazione sui risultati degli audit effettuati negli ultimi 5 anni (carenze riscontrate, valutazione finale dello stato GMP)
Data del prossimo audit pianificato/frequenza degli audit effettuati
Con quali criteri il fabbricante è stato valutato come qualificato per le attività di fabbricazione richieste?
Se pertinente, il fabbricante è già stato approvato per altri medicamenti omologati sul mercato svizzero? Per quali principi attivi/attività di fabbricazione è già registrato il fabbricante?
In relazione a questo fabbricante, sono stati riscontrati e/o notificati a Swissmedic vizi di qualità negli ultimi 4 anni?

1 Risposta alla domanda 2: «Are there new obligations for active substances used as starting materials in veterinary

medicinal products under the Veterinary Medicines Regulation?”

9 Lingua dei documenti

Tutti i documenti elencati al capitolo 5 (eccetto i rapporti d’ispezione e di audit) possono essere redatti nelle seguenti lingue: tedesco, inglese, francese o italiano. I documenti redatti in una lingua diversa da quelle sopra menzionate devono essere presentati corredati da una traduzione certificata in una delle lingue indicate sopra.

10 Paesi con un sistema di controllo delle GMP considerato

equivalente dalla Svizzera

Per una lista dei Paesi il cui sistema di controllo delle GMP è considerato equivalente dalla Svizzera si rimanda all’elenco Lista di Paesi con un sistema di controllo delle GMP (BW105_00_002f_VZ) (non disponibile in italiano).

11 Ispezioni da parte di Swissmedic

Swissmedic si riserva di sottoporre a ispezione i fabbricanti di Paesi la cui autorità sanitaria non dispone di un sistema di controllo delle GMP considerato equivalente dalla Svizzera a spese del titolare dell’omologazione/richiedente svizzero (art. 60 cpv. 2 OAMed) e, se del caso, di sospendere la relativa domanda fino all’esecuzione dell’ispezione. Cfr. in merito anche capitolo 6. È fatto salvo l’art. 14 OAMed (analisi successiva).

Cronistoria delle modifiche Versione Modifica sig

7.0 Capitoli 5.1.1, 5.1.2, 5.2.1 e 5.2.2: precisazioni relative al certificato GMP wau

Nuovi capitoli 5.1.3 e 5.2.3: produttori ispezionati dalla FDA Capitolo 7: integrazione delle informazioni riguardanti i rapporti di ispezione di un'autorità riconosciuta Capitolo 8: chiarimenti di carattere generale Capitolo 9: precisazioni relative ai documenti redatti in una lingua diversa.

6.0 Eliminazione HMV4 hul

Capitolo 5: Inserimento di un nuovo riferimento Capitolo 6.3: Precisazioni in merito alla valutazione del rischio

5.0 Capitolo 6: nel capitolo 6.1 sono state integrate le condizioni generali e i capitoli 6.2 e 6.3 wau

sono nuovi.

4.0 Capitolo 6: Non si accettano rapporti di audit a distanza. sal

3.1 Nuova disposizione, nessuna modifica al contenuto della versione precedente. dei

3.0 Capitolo 5: inserimento di una gerarchia dei documenti da presentare hul

Capitolo 6: precisazioni in merito alla presentazione dei rapporti di audit Capitolo 9: una domanda può essere sospesa fino all’esecuzione di un’ispezione.

2.1 Adeguamenti formali all'intestazione e al piè di pagina dei

Nessuna modifica al contenuto della versione precedente.

2.0 Attuazione OAMed/Medicrima gme

1.0 Attuazione OATer4. cfe

L’attuazione OAMed/Medicrime deve ancora essere realizzata.

Guida complementare Conformità alla GMP dei fabbricanti esteri

1 Introduzione e obiettivi

2 Campo di applicazione

3 Responsabilità del responsabile tecnico (RT)

4 Monitoraggio della conformità alle GMP da parte del RT

5 Prova dell’avvenuto monitoraggio della conformità alle GMP

5.1 Fabbricanti di un Paese il cui sistema di controllo delle GMP è considerato

equivalente dalla Svizzera

Alla dichiarazione RT è necessario allegare quanto meno la documentazione descritta di seguito.

5.1.1 Fabbricanti di medicamenti pronti all’uso

Un certificato GMP che copra le attività di produzione in questione e che sia basato su un'ispezione eseguita in loco, effettuata non più di 3 anni prima* Oppure, se un tale certificato non è disponibile
Documento di un’autorità che attesta che il fabbricante soddisfa i requisiti GMP del PIC/S ed è stato sottoposto a un’ispezione corrispondente da parte dell’autorità stessa (la data dell’ispezione non deve risalire a oltre 3 anni prima) (ad es. rapporto d’ispezione con successiva valutazione dello stato GMP, (cfr. capitolo 7).

5.1.2 Fabbricanti di medicamenti non pronti all’uso (principi attivi)

Un certificato GMP che copra il principio attivo in questione e che sia basato su un'ispezione effettuata in loco, svolta non più di tre anni prima.* Oppure, se un tale certificato non è disponibile
Documento di un’autorità che attesta che il fabbricante soddisfa i requisiti GMP del PIC/S ed è stato sottoposto a un’ispezione corrispondente da parte dell’autorità stessa (la data dell’ispezione non deve risalire a oltre 3 anni prima) (ad es. rapporto d’ispezione con successiva valutazione dello stato GMP) Oppure, se tali documenti non vengono rilasciati dall’autorità locale
Copia di un rapporto di audit risalente a non oltre 3 anni prima (cfr. capitolo 6).

5.1.3 Produttori ispezionati dalla FDA

Può essere presentato un rapporto di ispezione FDA (cfr. capitolo 7) oppure uno dei seguenti documenti rilasciati dalla FDA:

Un Certificate of Pharmaceutical Product (CPP) valido.
Una cGMP Declaration, a condizione che la data dell'ispezione indicata nel documento non risalga a più di tre anni prima. Tale cGMP Declaration deve essere presentata dal titolare dell'omologazione.
Un certificato cGMP valido.

Tali documenti devono obbligatoriamente contenere le seguenti informazioni:

Nome e indirizzo del produttore.
Nome del prodotto fabbricato o del principio attivo interessato.
Attività di produzione svolte dal produttore interessato (per i produttori situati al di fuori degli Stati Uniti).
Conferma che l'ultima ispezione ufficiale si è conclusa con esito conforme ai requisiti GMP.

5.2 Fabbricanti di un Paese il cui sistema di controllo delle GMP non è

considerato equivalente dalla Svizzera

Alla dichiarazione RT è necessario allegare quanto meno la documentazione descritta di seguito.

5.2.1 Fabbricanti di medicamenti pronti per l’uso

Un certificato GMP che copra l'attività di produzione interessata, basato su un'ispezione effettuata in loco non più di 3 anni prima, rilasciato da un'autorità sanitaria estera il cui sistema di controllo GMP è riconosciuto dalla Svizzera come equivalente. Oppure, se un tale certificato non è disponibile
Documento di un’autorità sanitaria estera il cui sistema di controllo delle GMP è considerato equivalente dalla Svizzera, con cui si attesta che il fabbricante per quanto concerne la fabbricazione interessata soddisfa i requisiti GMP del PIC/S ed è stato sottoposto a un’ispezione corrispondente da parte dell’autorità stessa (la data dell’ispezione non deve risalire a oltre 3 anni prima) (ad es. rapporto d’ispezione con successiva valutazione dello stato GMP). I documenti che attestano la conformità alle GMP (ossia rapporti di audit, certificati GMP o altri documenti ufficiali) devono essere presentati solo se coprono anche il principio attivo/il prodotto finito rilevante. Se anche tale documento non è disponibile(cfr. capitolo 7).
Copia di un rapporto di audit risalente a non oltre 3 anni prima (cfr. capitolo 6). e

▪ Copia di un certificato GMP emesso dalle autorità del Paese di fabbricazione, risalente a non oltre 3 anni prima

5.2.2 Fabbricanti di medicamenti non pronti all’uso (principi attivi)

Un certificato GMP che copra il principio attivo interessato, basato su un'ispezione effettuata in loco non più di 3 anni prima, rilasciato da un'autorità sanitaria estera il cui sistema di controllo GMP è riconosciuto dalla Svizzera come equivalente.Se un tale certificato non è disponibile
Documento di un’autorità sanitaria estera il cui sistema di controllo delle GMP è considerato equivalente dalla Svizzera, con cui si attesta che il fabbricante soddisfa i requisiti GMP del PIC/S ed è stato sottoposto a un’ispezione corrispondente da parte dell’autorità stessa (la data dell’ispezione non deve risalire a oltre 3 anni prima) (ad es. rapporto d’ispezione con successiva valutazione dello stato GMP). I documenti che attestano la conformità alle GMP (ossia rapporti di audit, certificati GMP o altri documenti ufficiali) devono essere presentati solo se coprono anche il principio attivo/il prodotto finito rilevante. Se un tale certificato non è disponibile
Copia di un rapporto di audit risalente a non oltre 3 anni prima (cfr. capitolo 6). e
Copia di un certificato GMP emesso dalle autorità del Paese di fabbricazione, risalente a non oltre 3 anni prima, a meno che sia possibile dimostrare che le autorità locali non emettono tali certificati

5.2.3 Produttori ispezionati dalla FDA

Per questa sezione valgono gli stessi requisiti indicati nel capitolo 5.1.3.

5.3 Regolamentazione delle deroghe per i cosiddetti principi attivi

«farmacologicamente atipici»

5.4 Regolamentazione delle deroghe per le omologazioni con procedura di

notifica ai sensi dell’art. 39 OOSM

5.5 Data dei documenti

«Risalente a non oltre 3 anni» significa che la data dell’ispezione e/o dell’audit a cui fa riferimento il documento deve essere inferiore a 3 anni prima.

6 Requisiti generali per i rapporti di audit

Un audit di GMP relativo al medicamento (principio attivo) non pronto per l’uso o il medicamento pronto per l’uso deve essere effettuato da auditor qualificati, interni o esterni. Il rapporto di audit deve coprire tutti gli aspetti rilevanti ai fini delle GMP (cfr. ad es. domande 9 e 10 alla voce Q & A EU GMP guide part II: Basic requirements for active substances used as starting materials: GMP compliance for active substances e capitolo 5.29 EU GMP guide part I).
Un audit eseguito dal titolare dell’omologazione e/o dal fabbricante deve essere eseguito nel quadro del suo sistema di garanzia della qualità, vale a dire in accordo con le norme di GMP come istruzioni di lavoro scritte (SOP) e documentazioni. Nel caso in cui l’audit sia commissionato, è necessario considerare anche i requisiti di cui al capitolo 7 GMP Part I.
Il rapporto di audit deve contenere una presa di posizione degli auditor sulle azioni correttive proposte dall’azienda sottoposta ad audit (piano CAPA).
Non si accettano rapporti di audit a distanza.
Un rapporto di audit può essere presentato solo se non esiste un certificato GMP pertinente (non più vecchio di 3 anni), rilasciato da un’autorità sanitaria estera, il cui sistema di controllo GMP è considerato equivalente dalla Svizzera oppure, se un tale certificato non è disponibile, un documento ufficiale di un’autorità sanitaria estera, il cui sistema di controllo GMP è considerato equivalente dalla Svizzera, che confermi che il fabbricante soddisfa i requisiti PIC/S GMP ed è stato ispezionato di conseguenza dall’autorità medesima (data di ispezione non più vecchia di 3 anni) (ad es.: rapporto d’ispezione con valutazione finale dello stato GMP).
Se viene presentato un rapporto di audit, deve essere inoltrato anche un elenco esaustivo delle ispezioni effettuate da autorità estere presso il fabbricante interessato negli ultimi 5 anni, contenente almeno le seguenti informazioni: nome dell’autorità estera, data dell’ispezione, data di conclusione dell’ispezione e risultato (conforme, non conforme).
Al momento della presentazione della domanda è richiesto che sia disponibile il rapporto di audit approvato per dimostrare la conformità del fabbricante alle GMP (vedi dichiarazione della/del RT). L’omologazione del fabbricante avviene sulla base del rapporto di audit,

I documenti oscurati (rapporto/piano CAPA) sono accettati solo se l’esame del rapporto non è compromesso. Anche se le annotazioni oscurate non riguardano direttamente la fabbricazione del prodotto presentato, possono avere un impatto significativo sulla valutazione della conformità del fabbricante alle GMP.
Il rapporto sarà esaminato solo se il rapporto di audit presentato è aggiornato (non più vecchio di tre anni) e copre il principio attivo/il prodotto finito. Di seguito è riportato un elenco dei settori tematici da considerare a seconda delle attività di fabbricazione richieste nell’ambito dell’audit eseguito. L’elenco non è esaustivo; ulteriori informazioni essenziali dovrebbero inoltre far parte del rapporto, a seconda delle sezioni applicabili delle GMP UE

Referente aziendale/dati di contatto Fabbricazione di principio attivo/prodotto finito ▪ Product Quality Review
Informazione sulla convalida dei processi
Informazione sulla pulizia/convalida della pulizia
Informazioni sull’impianto di fabbricazione (impianto singolo o polivalente)
Visita dell’impianto di fabbricazione
Per gli impianti polivalenti, indicare quali altri prodotti vengono fabbricati nello stesso impianto. Occorre evidenziare chiaramente quali altri tipi di prodotto (p. es. prodotti ad alto rischio come principi attivi altamente attivi, principi attivi contro le malattie tumorali, …) vengono anch’essi fabbricati negli stessi impianti.
Descrizione dei procedimenti di fabbricazione dei principi attivi/prodotti interessati del fabbricante (parti/fasi della produzione).
Informazioni su potenziali contaminazioni incrociate negli impianti polivalenti
Controllo della documentazione delle partite
Reprocessing, Reworking Sistema di gestione della qualità (SGQ) ▪ Change Control
Out Of Specification

Settori tematici Punti da considerare: informazioni da presentare/verificare durante l’audit

Deviation
Complaints
Personnel Training Controllo della qualità ▪ Descrizione del controllo della qualità (solo per medicamenti pronti per l’uso) ▪ Informazioni sullo stato dei metodi e delle specifiche per il prodotto finito interessato
Convalida del metodo
Qualificazione Auditor ▪ Dati di contatto (e-mail/telefono)
Prova della qualificazione
Dichiarazione d’indipendenza. È necessario escludere il conflitto d’interesse

7 Informazioni sui rapporti di ispezione di un’autorità riconosciuta

Un rapporto di ispezione può essere accettato se si tratta di un’ispezione di routine e il principio attivo o il prodotto finito sono coperti nel rapporto.
In casi eccezionali, può accadere che il principio attivo (API) non sia stato oggetto dell'ispezione. In tali casi è necessaria una dichiarazione della Persona Responsabile dal punto di vista tecnico-professionale (FvP) del titolare dell'omologazione, nella quale siano descritte in modo chiaro e giustificabile la situazione concreta e la conformità ai requisiti normativi applicabili. Tale eccezione è ammissibile solo se sia l'autorità che ha effettuato l'ispezione è riconosciuta sia l'ispezione è stata svolta in un Paese il cui sistema di controllo GMP è riconosciuto come equivalente. Qualora tali condizioni non siano pienamente soddisfatte, in particolare se l'ispezione è stata effettuata in un Paese non riconosciuto, il principio attivo deve essere stato esplicitamente oggetto dell'ispezione.
Un rapporto di ispezione relativo a un prodotto finito può essere accettato anche se il prodotto in questione non è espressamente menzionato nel rapporto, purché tutte le attività produttive (ad esempio la compressione delle compresse) che contribuiscono alla fabbricazione del prodotto finito interessato siano state completamente verificate durante l'ispezione.
Un rapporto di ispezione può essere accettato, se si tratta di un’ispezione di pre-approvazione (IPA) e l’ispezione si riferisce al principio attivo o al prodotto finito in questione.

Un rapporto di ispezione non è invece accettato se si tratta di un’ispezione di pre-approvazione (IPA) e l’ispezione non riguarda il principio attivo o il prodotto finito in questione.
Qualora l'attività del produttore sia limitata al confezionamento, alla micronizzazione o al controllo della qualità, non è necessario che il rapporto di ispezione copra il principio attivo o il prodotto finito; tuttavia, tali attività devono essere descritte in modo chiaro e inequivocabile nel rapporto stesso.

8 Informazioni sulla valutazione del rischio dei fabbricanti di

medicamenti veterinari

Dalla valutazione del rischio deve risultare che la conformità del fabbricante alle GMP è assicurata. Si possono includere, tra l’altro, i seguenti punti:

Informazione sui risultati degli audit effettuati negli ultimi 5 anni (carenze riscontrate, valutazione finale dello stato GMP)
Data del prossimo audit pianificato/frequenza degli audit effettuati
Con quali criteri il fabbricante è stato valutato come qualificato per le attività di fabbricazione richieste?
Se pertinente, il fabbricante è già stato approvato per altri medicamenti omologati sul mercato svizzero? Per quali principi attivi/attività di fabbricazione è già registrato il fabbricante?
In relazione a questo fabbricante, sono stati riscontrati e/o notificati a Swissmedic vizi di qualità negli ultimi 4 anni?

1 Risposta alla domanda 2: «Are there new obligations for active substances used as starting materials in veterinary

medicinal products under the Veterinary Medicines Regulation?”

9 Lingua dei documenti

10 Paesi con un sistema di controllo delle GMP considerato

equivalente dalla Svizzera

11 Ispezioni da parte di Swissmedic

Cronistoria delle modifiche Versione Modifica sig

7.0 Capitoli 5.1.1, 5.1.2, 5.2.1 e 5.2.2: precisazioni relative al certificato GMP wau

6.0 Eliminazione HMV4 hul

Capitolo 5: Inserimento di un nuovo riferimento Capitolo 6.3: Precisazioni in merito alla valutazione del rischio

5.0 Capitolo 6: nel capitolo 6.1 sono state integrate le condizioni generali e i capitoli 6.2 e 6.3 wau

sono nuovi.

4.0 Capitolo 6: Non si accettano rapporti di audit a distanza. sal

3.1 Nuova disposizione, nessuna modifica al contenuto della versione precedente. dei

3.0 Capitolo 5: inserimento di una gerarchia dei documenti da presentare hul

Capitolo 6: precisazioni in merito alla presentazione dei rapporti di audit Capitolo 9: una domanda può essere sospesa fino all’esecuzione di un’ispezione.